上海药物所合作在骨关节炎“肠-关节轴”发病机制研究方面取得重要进展

近日，中国科学院上海药物研究所谢岑课题组联合中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心，在骨关节炎发病机制和临床转化研究方面取得重要进展，相关成果以“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”为题在线发表于Science。杂志以“Beyond wear and tear at the joint-Bile acid metabolism meets glucagon-like peptide 1 signaling in osteoarthritis”为题配发同期评述。

全球有超过5亿骨关节炎（OA）患者，疾病负担沉重，但发病机制不清，尚无安全有效延缓病情进展的药物，亟需探明OA发病机制与干预靶点，从而开发治疗药物。由于OA呈现关节局部发病的特点，所以既往认为局部因素（如机械磨损）是OA的核心病因，而系统因素（如全身代谢）在OA中的作用并不清楚。

研究团队基于湘雅医院自主建立的自然人群队列“湘雅骨关节炎研究/Xiangya Osteoarthritis Study”发现血液甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平与OA及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到验证。动物实验证实，GUDCA可通过选择性抑制肠道法尼醇X受体（FXR）延缓小鼠OA病情进展；敲除小鼠肠道干细胞Fxr可促进其增殖和分化，增加L细胞数量，进而促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）产生，最终升高血清GLP-1水平。关节腔注射GLP-1受体抑制剂可阻断GUDCA对OA小鼠的治疗作用，而关节腔或皮下注射GLP-1受体激动剂均可延缓OA小鼠病情进展。为探索GUDCA发生变化的原因，研究发现自然人群队列中OA患者肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相对丰度降低，多组学研究显示C. bolteae相对丰度与血液GUDCA水平呈正相关，补充C. bolteae菌可升高GUDCA前体——熊去氧胆酸（UDCA）水平并延缓OA小鼠病情进展。

为进一步探索临床转化前景，研究团队发现安全性良好的已上市药物UDCA可抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP-1分泌、延缓小鼠OA病情进展。真实世界研究验证了口服UDCA和使用GLP-1受体激动剂与OA患者病情进展风险下降显著相关，提示了OA疾病进程中存在“肠-关节轴”机制，为OA的肠靶向干预治疗提供了临床支持性证据。

本研究系统揭示了“鲍氏梭菌–GUDCA–肠道FXR–GLP-1-关节软骨轴”在OA中发挥的重要作用，阐明了抑制肠FXR通过影响干细胞命运促进GLP-1分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物UDCA有望通过抑制肠FXR治疗OA，提出了骨关节炎“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了骨关节炎是由局部因素所致的传统认知，开辟了临床转化新方向。

“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”为骨关节炎提供了潜在治疗靶点

中南大学湘雅医院骨科教授雷光华、曾超、魏捷和上海药物所研究员谢岑为论文共同通讯作者。湘雅医院博士后杨原蘅、郝聪，主管技师杨子丹，副教授李辉和上海药物所与复旦大学联合培养博士生焦廷颖为论文第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

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https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548