Autophagy丨PTK6在CRC中促进HNRNPH1相分离，从而激活细胞自噬并抑制细胞凋亡

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管随着研究的不断深入，CRC在手术切除、化疗、靶向治疗和免疫治疗等方面取得了重大进展，但CRC患者的总体预后情况仍然不容乐观。因此，迫切需要进一步研究CRC潜在机制，并寻找新的药物抑制肿瘤进展。

近日，徐州医科大学宋军教授团队在Autophagy在线发表题为

PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer

研究证实PTK6通过增强自噬同时抑制细胞凋亡。其分子机制表现为：PTK6与HNRNPH1发生相互作用，并在Y210位点对其磷酸化修饰，进而促进HNRNPH1发生液液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）。该LLPS过程驱动HNRNPH1介导的NBR1第10号外显子保留，最终激活选择性自噬通路。值得注意的是，PTK6抑制剂Tilfrinib在PDO和CDX模型中展现出显著的临床前疗效。综上，本研究不仅揭示了PTK6/HNRNPH1/NBR1轴调控的自噬机制在CRC进展中的关键作用，更为靶向PTK6的CRC治疗策略提供了重要实验依据。

过去二十年的多项研究表明，自噬激活可能促进癌症的恶性进展。在正常生理状态下，自噬通过回收受损细胞成分维持内环境稳态。然而在肿瘤微环境中，自噬可为癌细胞提供营养物质，从而促进其侵袭转移及适应营养匮乏和缺氧环境。近年来，自噬在结直肠癌（CRC）中的重要作用及其治疗潜力日益受到关注。尽管氯喹（CQ）等靶向自噬药物在抑制CRC自噬体降解方面显示出前景，但目前尚未获批临床应用。因此，深入探究自噬在CRC中的分子机制以开发新治疗策略、改善患者预后具有重要临床意义。

PTK6（蛋白酪氨酸激酶6）是一种非受体酪氨酸激酶，其特有的SRC同源结构域3（SH3）、SRC同源结构域2（SH2）及酪氨酸激酶催化结构域（TyrKc）使其能够磷酸化多种参与信号转导的底物蛋白。研究表明PTK6在不同癌种中调控细胞增殖、凋亡和迁移过程。然而，PTK6调控CRC自噬的分子机制尚未阐明。

模式机理图（图片源自Autophagy）

相分离是指特定蛋白质或核酸分子通过相互作用形成动态的液-液相分离结构，这一过程在细胞信号传导和基因表达调控中起关键作用。LLPS依赖于蛋白质内在无序区（IDRs）通过多价弱相互作用驱动无膜细胞器形成。已有研究证实发生LLPS的蛋白质可调控肿瘤迁移并促进CRC耐药，但LLPS在CRC自噬中的具体功能机制仍有待深入探索。

研究首次证实高表达PTK6与CRC不良预后相关，可促进自噬并抑制细胞凋亡。进一步研究发现PTK6通过磷酸化HNRNPH1促进其发生相分离，而相分离的HNRNPH1通过调控NBR1第10号外显子的可变剪接影响自噬进程。

作者的研究揭示了PTK6-HNRNPH1-NBR1调控轴在自噬中的新机制，为CRC治疗提供了新的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481001

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