自免靶点知多少？

引言：在过去二三十年中，基于现代生物医药技术，靶向的调节免疫反应信号通路成为治疗自免疾病“炙手可热”的手段。

既然提到靶向，自然就免不了“靶点”！

好的靶点能精准阻断关键免疫通路，高效的阻断自免疾病的发病病因。这对于药企来说，在另一方面，一个好的靶点无异于一个大的“金矿”！

从2024年药物销量榜来看，排名前十的就有三个是靶向自免信号通路的靶向药物！

这其中最典型的例子就是“前药王”阿达木单抗，以及以后可能触及药王宝座的度普利尤单抗！（《》）

自免靶点知多少？

一项发表在《nature drug discovery》的研究对目前已上市和处于临床研究后期阶段的自免药物的靶点情况进行了分析。

这项研究总共覆盖了2020年到2024年间的92个自免疾病相关靶点（包括靶点组合）。

研究发现，正在开发的自免药物数量，从2020年的131种增加到了2024年的193种。

自免在研药物数量在五年内“暴增了”了47%，真是一个卷红了眼的领域！

上图是2024年排名前20的自免靶点统计图。

同时涵盖了2020年-2024年期间，在研和上市药物数量的动态变化情况！

自2020年来，已推出4种自免的first-in-class药物，其中3种针对皮肤自免的抗体（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制剂）。第四种也是皮肤自免，是靶向酪氨酸激酶 2（TYK2）的小分子抑制剂。

在所有靶点类型中TNF家族药物的数量最高，这主要是生物类似药和仿制药太多了，约占TNF靶点药物的87%。

其它靶点家族，如细胞因子家族中某些特定靶点（IL-12和IL-23组合）的生物类似药和仿制药占比较高（75%），而JAK家族和其他靶点的生物类似药和仿制药数量极少。

因此这些靶点药物的数量就相对较少。

自免疾病有哪些？

自 2020 年来，皮肤自免领域的靶向药物开发取得的进步最大，有几款新药成功上市，包括两种 IL-13 抑制剂； IL-17A/F 选择性抑制剂； IL-31 和 IL-36 抑制剂；以及各种的JAK抑制剂。

这其中的JAK 抑制剂不断扩大其治疗范围，适应症拓展到了皮肤自免以外，如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎、胃肠道自免等。

呼吸系统自免疾病的研究进展也不容小觑，包括第一个 TSLP 靶向药物 Tezepelumab 治疗严重哮喘，以及首次批准用于治疗慢性阻塞性肺病 （ COPD ） 的生物制剂Dupilumab。

在所有自免适应症中，竞争最激烈的领域是 II 型炎症性疾病，如特应性皮炎、慢性瘙痒症、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎等。

II型炎症疾病常见的靶点包括：IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAK等。

研究还对不同类型的免疫疾病的药物发展进行了统计分析。

总体而言，在总数量增长的趋势下，各个不同适应症领域的自免药物的数量都在增加。

从靶点的类型来看，各种自免的疾病靶点均在“细胞因子-受体”类型的靶点上有了增加！

展望未来的进展

安进的Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab是靶向 OX40/OX40L T 细胞活化轴的新型药物，有望解决 IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。

这种新的靶向疗法可能为全身性自免疾病的治疗带来希望，如干燥综合征和系统性红斑狼疮。

预计COPD也将受益于创新药的出现，有两种针对IL-33的新型药物：itepekimab（赛诺菲）和靶向IL-33/ST2的Tozorakimab（阿斯利康）。

克罗恩病和溃疡性结肠炎也可能受益新药的出现，其中有三种靶向 TL1A 的候选药物：默沙东的Tulisokibart和罗氏/Roivant的RVT-3101目前处于 III 期，赛诺菲/Teva的Duvakitug 正在进入 III 期。

除了靶点选择外，制药行业还必须面对药物开发中的其它问题。包括临床研究中对照的选择、联合疗法和生物标志物的患者细分。

药物的作用机制和创新药物设计，如改进的靶点选择性和耐受性概况、口服小分子和注射细胞因子抑制剂之间治疗方案的便利性，尤其是在考虑长效与短效药物制剂时。