Oncogene丨高晓宁团队揭示t(8;21)AML表观遗传调控新机制

t(8;21)(q22;q22) 易位是急性髓系白血病（Actue myeloid leukemia, AML）中最常见的染色体异常类型之一，其特征是产生成 AML1/ETO 融合蛋白。t(8;21)AML通常被归类为预后较好的亚型，虽然初始缓解率较高，但约40%的患者出现复发和（或）对化疗耐药，提示t(8;21) AML具有高度克隆和功能的异质性【1-4】。尽管t(8;21)易位产生的AML1/ETO融合基因的功能不断被解析，然而却并没有带来真正意义上的患者生存结局的改善，这正是困扰临床实践的热点与难点。因此，推动针对t(8;21) AML发病机制的基础研究仍十分必要。

近期，中国人民解放军总医院第五医学中心血液病医学部高晓宁团队在Oncogene发表题为WTAP-mediated m6A methylation of PHF19 facilitates cell cycle progression by remodeling the accessible chromatin landscape in t(8;21) AML的研究论文，首次阐明了在t(8;21) AML中，WTAP-m6A-PHF19调控轴通过介导RNA m6A甲基化与组蛋白甲基化（H3K27me3）的交互作用，驱动白血病细胞异常增殖的功能。

PHF19最初被鉴定为PRC2复合体的伴侣蛋白，其通过增强PRC2驱动的H3K27甲基化维持干细胞特性，在小鼠胚胎干细胞自我更新与分化中发挥关键调控作用。近年研究表明，PHF19在多种癌症中过表达，与肿瘤侵袭性行为相关。然而，PHF19在AML中的生物学功能及其调控机制尚不明确。高晓宁团队前期研究发现AML1/ETO上调缺氧诱导因子1 (HIF1)的表达，且AML1/ETO与HIF1协同促进DNMT3a表达以及诱导基因组DNA高甲基化，从而促进t(8;21) AML细胞增殖【5】。除此之外，HIF1α可以直接结合在RNA m6A 甲基化调节因子WTAP基因的启动子区域，并上调其表达，而高表达的WTAP显著改变了t(8;21) AML中m6A在RNA内的分布，并促进白血病细胞增殖。有意思的是，该团队通过转录组及m6A测序技术发现，PHF19可能是HIF1-WTAP的下游靶点【6】。

本研究首先利用生物信息学分析结合临床样本进行了验证发现PHF19在t(8;21) AML患者中显著高表达且与较差的生存率相关。功能实验表明，敲低PHF19表达可诱导t(8;21) AML细胞凋亡与分化，抑制白血病细胞增殖。为进一步验证PHF19的体内功能，本研究构建了AML1/ETO+ AML小鼠模型，结果显示PHF19敲低可以显著抑制白血病细胞体内增殖能力，延缓白血病进展，并延长小鼠生存期。机制上，t(8;21) AML细胞中WTAP通过增强PHF19 mRNA 3'-UTR区域的m6A修饰，稳定其转录本，从而促使PHF19的高表达水平，这一发现确立了WTAP介导的m6A修饰在t(8;21) AML中调控PHF19表达的功能。

进一步深入研究表明，PHF19通过诱导t(8;21) AML细胞中H3K27me3的再分布，建立抑制性染色质状态。机制上，PHF19的致癌效应依赖于其调控染色质可及性的能力。ATAC-seq分析显示，PHF19敲低显著增强染色质开放区域信号。整合ATAC-seq与RNA-seq数据发现，敲低PHF19表达可以激活细胞周期和DNA损伤检查点通路，这与PHF19缺失诱导的细胞周期阻滞现象一致。因此，PHF19上调可能通过改变染色质景观，表观遗传抑制细胞周期与DNA损伤检查点基因，进而促进细胞周期进程、抑制凋亡并促进t(8;21) AML细胞增殖。

综上所述，本研究阐明了WTAP介导的RNA甲基化m6A修饰通过调控PHF19促进t(8;21) AML发生的新机制，从RNA甲基化通过组蛋白甲基化调控染色质开放状态和基因转录重编程的研究角度，揭示t(8;21) AML发生过程中不同层次表观遗传调控机制的交互作用，是阐释白血病发病机制的新视角。目前尚无纠正白血病基因易位、突变等遗传学异常的有效手段，但表观遗传学调控具有可逆性，可在不改变基因序列的基础上控制基因的表达，是白血病治疗的潜在靶点，更易转化应用于临床。因此本研究可为临床上通过表观遗传学调控治疗逆转白血病细胞的恶性表型提供实验基础和理论依据。

解放军总医院第五医学中心血液病医学部博士研究生李雨晴、首都医科大学宣武医院柳迪、解放军总医院第五医学中心血液病医学部王莉莉研究员、博士生研究生邵杨柳为论文的共同第一作者；解放军总医院第五医学中心血液病医学部高晓宁教授、周杰副研究员、解放军总医院研究生院林季副教授为该论文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03329-9

制版人：十一

参考文献

1. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN.Blood.2022. 140(12): 1345-1377.

2. Jiang L, Li XP, Dai YT, et al. Multidimensional study of the heterogeneity of leukemia cells in t(8;21) acute myelogenous leukemia identifies the subtype with poor outcome.Proc Natl Acad Sci U S A.2020. 117(33): 20117-20126.

3. Rejeski K, Duque-Afonso J, Lübbert M. AML1/ETO and its function as a regulator of gene transcription via epigenetic mechanisms.Oncogene.2021. 40(38): 5665-5676.

4. Han SY, Mrózek K, Voutsinas J, et al. Secondary cytogenetic abnormalities in core-binding factor AML harboring inv(16) vs t(8;21).Blood Adv.2021. 5(10): 2481-2489.

5. Gao XN, Yan F, Lin J, et al. AML1/ETO cooperates with HIF1α to promote leukemogenesis through DNMT3a transactivation.Leukemia.2015. 29(8): 1730-40.

6. Shao YL, Li YQ, Li MY, et al. HIF1α-mediated transactivation of WTAP promotes AML cell proliferation via m(6)A-dependent stabilization of KDM4B mRNA.Leukemia. 2023. 37(6): 1254-1267.

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