陈丽昆教授：三代EGFR-TKI联合化疗，力破21L858R突变伴脑转移肺癌困境|2025 ELCC

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中位PFS达28个月！第三代EGFR-TKI联合化疗的疗效优于其他治疗方案

整理 | Lin

3月26日-29日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和国际肺癌研究协会（IASLC）联合组织的2025年欧洲肺癌大会（ELCC）在法国巴黎召开。

中山大学肿瘤防治中心张力教授团队携多项研究亮相2025 ELCC国际舞台，展现中国肺癌治疗前沿进展与声量。其中，一项题为“Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy”的临床研究入选本届ELCC。医学界特整理该研究公布的最新成果，并邀请此项研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授进行解读。

21L858R突变NSCLC脑转移：从分子异质性到临床治疗困境的破局难题

EGFR基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）较常见的驱动突变类型，约50%的亚洲患者携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的众多亚型中，EGFR 21外显子L858R点突变（21L858R），与19外显子缺失（19del）并列为两大经典突变类型。然而，两者的生物学行为和临床预后存在差异，有研究显示，对于携带21L858R突变的患者，一线EGFR-TKI单药治疗的疗效优于化疗，但其获益并不优于19del患者[2]。有研究指出，19del患者的无进展生存期显著长于21L858R突变患者[3]。

究其原因，既往研究发现，21L858R突变导致EGFR蛋白ATP结合位点的空间构象较19del更为松散，可能降低EGFR-TKI与靶点的结合亲和力，从而削弱药物对激酶活性的抑制效率；在肿瘤生物学行为上，19del肿瘤细胞表现为G1期阻滞增强，抑制细胞增殖进程，而21L858R突变细胞中G2期比例升高，提示其细胞周期抑制程度较弱，可能通过持续完成有丝分裂维持肿瘤生长；21L858R突变患者伴随突变发生率更高，如TP53、PIK3CA、KRAS等，此类共存突变可能通过激活旁路信号或下游效应通路促进肿瘤异质性及耐药性。以上原因，可能导致了21L858R突变对EGFR-TKI的敏感性较19del降低[2]。

此外，脑转移（BM）是NSCLC的不良预后因素之一，由于血脑屏障的存在，传统化疗药物和部分靶向药物难以有效穿透中枢神经系统（CNS），导致颅内病灶控制不佳。当前EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，但对于21L858R突变且存在BM的患者，不同代际EGFR-TKI的疗效以及单药或联合化疗的疗效，尚不明晰。

真实世界研究揭示：第三代EGFR-TKI联合化疗治疗21L858R突变伴BM患者PFS达28个月

中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队开展的这项真实世界研究，聚焦于21L858R突变伴BM人群，评估了不同代际EGFR-TKI单药或联合化疗的疗效差异，同时探索了共突变和耐药机制，为优化治疗策略提供了重要依据。

该研究分析了2014年4月至2023年6月期间在中山大学肿瘤防治中心接受一线EGFR-TKI治疗的331例21L858R突变伴BM患者的临床数据。通过颅内无进展生存期（IPFS）、全身无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评估疗效。

研究结果显示[4]，与第一代和第二代EGFR-TKI治疗组相比，第三代EGFR-TKI组在IPFS（20.6个月，P=0.002）、PFS（18.6个月，P<0.001）和OS（41.2个月，P=0.016）方面均显著改善。在第三代EGFR-TKI组中，联合化疗组的疗效最优，IPFS（未达到，P=0.037）和PFS（28.0个月，P=0.049）显著延长，OS也呈现延长趋势（P=0.090）。

多因素分析表明，第三代TKI联合化疗是IPFS改善的独立预后因素（P=0.013）。与含第一代或第二代EGFR-TKI相比，携带TP53突变的患者从含第三代EGFR-TKI的治疗方案中获益更多（IPFS，P<0.001；PFS，P<0.001；OS，P<0.001）。

表1. 疗效汇总

根据以上研究结果可知，第三代EGFR-TKI联合化疗对21L858R突变伴BM患者的疗效优于其他治疗方案。未来需开展前瞻性临床试验进一步验证该联合方案的效果。

专家解读

专家简介

陈丽昆教授

• 中山大学肿瘤防治中心内科，主任医师，博士生导师

• 广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长

• 中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员

• CSWOG肺癌专业委员会副主任委员

• 广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员

• 广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员

• 广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

参考文献：
[1] Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.

[2] Zhou Q, Li J, Cang SD, et al. FLAIR: A Phase II, Open Label, Randomized Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib in Recurrent or Metastatic Treatment-Naïve NSCLC Patients Harboring EGFR 21L858R Mutation[J]. Clin Lung Cancer. 2025 Mar;26(2):152-157.e1.

[3] Won YW, Han JY, Lee GK,et al. Comparison of clinical outcome of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations[J]. J Clin Pathol. 2011 Nov;64(11):947-52.

[4] L.K. Chen ,j. Chen ,Y Pan, et al. Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy. 2025 ELCC, 72P.

[5] Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

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审核专家：陈丽昆教授

责任编辑：Sheep

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