Cell | 遗传密码中的守护者：胰岛素mRNA降解与1型糖尿病的防御机制

撰文 | 咸姐

1型糖尿病（T1D）是一种多因素自身免疫性疾病，主要特征是胰岛β细胞被免疫系统破坏，导致胰岛素分泌不足，进而引发血糖失控。T1D的发病机制复杂，遗传因素在其中起重要作用，尤其是胰岛素基因（INS）和人类白细胞抗原（HLA）基因的变异【1】。近年来，INS基因变异与T1D易感性之间的关系成为研究热点。INS基因包含启动子区域的串联重复序列（VNTR）和3'UTR的单核苷酸多态性（SNP）。这些变异与T1D的发病风险密切相关。例如，INS基因启动子区域的VNTR变异被认为通过影响胰岛素在胸腺中的表达水平，进而调节免疫耐受的建立。然而，这种基于INS启动子变异的保护机制并不能完全解释INS基因与T1D之间的复杂关系【2,3】。

除了遗传因素，环境因素也在T1D的发病中发挥重要作用，例如病毒感染、饮食因素以及肠道菌群变化等。然而，遗传背景与环境因素之间的相互作用机制尚未完全明确。尽管如此，研究者们普遍认为，T1D的发病是一个多因素、多步骤的过程，涉及遗传易感性、β细胞功能失调以及自身免疫反应的激活。近年来，单细胞测序技术的发展为T1D的研究提供了新的视角。单细胞转录组学分析揭示了T1D患者胰岛β细胞在转录水平上的异质性，以及与疾病进展相关的基因表达变化。例如，某些β细胞亚群在T1D患者中表现出更高的内质网（ER）应激标志物表达水平，这可能与β细胞的免疫原性增加有关。此外，一种由胰岛素mRNA错误翻译产生的新抗原（INS-DRiP）被发现能够激活自身反应性T细胞，加剧胰岛β细胞的破坏【4,5】。

综上所述，T1D的发病涉及遗传和环境因素的相互作用，而INS基因变异在其中扮演重要角色，但其具体的致病机制仍需进一步探索。

2025年3月19日，来自美国贝克曼研究所的René van Tienhoven和荷兰莱顿大学医学中心的Bart O. Roep团队在Cell上在线发表题为Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay的文章，报道了一种新的T1D遗传保护机制，即INS基因3'UTR中具有保护性的SNP通过加速胰岛素mRNA的IRE1α依赖性降解，减轻了β细胞的ER应激，从而改善人类胰岛功能，减少新抗原和免疫原性，减少自身免疫，最终降低了T1D的发病风险。这种保护机制可能与之前提出的INS启动子变异相关的保护机制不同，或者与之协同作用。研究结果强调了β细胞在T1D发病过程中的核心作用，并为未来的T1D预防和治疗提供了新的靶点。

INS基因的3’-UTR包含两个相邻的SNP（rs3842752和rs3842753），它们导致了胰岛素mRNA的变异。其中，U-A变异体与T1D的保护性相关（称为INSP），而“易感”的C-C变异体（INSS）则与T1D风险增加相关。在携带INSP/S杂合变异的个体中，INSP的保护性是显性的。本文研究人员发现，携带保护性SNP的胰岛素mRNA在结构上具有IRE1α识别和剪切所需的特定序列（CUGCAG）和发夹结构，这使得IRE1α能够特异性地识别并降解这种mRNA。相比之下，INSS的胰岛素mRNA缺乏这种结构，无法被IRE1α有效降解。与此同时，研究人员利用双荧光素酶报告基因分析确定了INS变异对ER应激条件下mRNA稳定性的影响。实验结果表明，保护性INS 3' mRNA在ER应激期间的稳定性较差，且这种降解过程是由IRE1α介导的。因此，保护性胰岛素mRNA变体的RIDD（IRE1α依赖的mRNA降解）可能会减轻ER应激期间的翻译负担，这意味着携带INSP变体的β细胞可能更容易缓解ER应激。值得注意的是，本研究设计中排除了包含VNTR的INS启动子区域，这意味着观察到的效果仅由INS 3' UTR中的SNP介导。

随后，研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了携带INSP和INSS的人胰岛β细胞的基因表达特征。他们发现，仅在携带INSP变异的β细胞中，胰岛素mRNA水平与β细胞应激标志物的表达呈负相关，即随着β细胞应激水平的增加，胰岛素mRNA水平显著降低。而在携带INSS变异的β细胞中，这种负相关关系并不存在，表明其胰岛素mRNA水平不受应激影响。研究还发现，与INSS变异的β细胞相比，INSP变异的β细胞表现出更低的TGM2基因表达水平，而这可能与免疫原性降低和β细胞存活相关。

进一步地，研究人员通过多种实验方法评估了携带INSP的人类胰岛细胞的活力和功能。氧气消耗率（OCR）检测实验结果显示，携带INSP的胰岛细胞在葡萄糖刺激下的代谢活性显著高于仅携带INSS的胰岛细胞。此外，通过葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验，研究人员发现INSP变异的胰岛细胞在低糖和高糖条件下均展现出更高的胰岛素分泌能力，且分泌刺激指数与INSS变异的胰岛细胞相当。这表明INSP变异的胰岛细胞不仅代谢功能更强，还能更有效地响应血糖变化，调节胰岛素分泌。为了进一步验证其功能优势，研究团队将人类胰岛细胞移植到糖尿病小鼠体内，发现携带INSP变异的胰岛细胞能够更快地逆转小鼠的糖尿病状态。这些结果表明，携带保护性INS变异的胰岛细胞具有更高的活力和功能，能够更有效地维持血糖稳态，从而为T1D的治疗提供了潜在的细胞移植策略。值得一提的是，纯合子保护胰岛的功能优于杂合子，提示了胰岛素保护等位基因的基因剂量效应，这与胰岛素mRNA的RIDD增加是一致的。与此同时，研究人员还发现INSP变异的细胞在ER应激下产生的INS-DRiP显著低于INSS变异的细胞，且这种差异在IRE1α抑制剂存在时消失，表明IRE1α介导了这一过程。通过测量ER应激标志物XBP1的mRNA水平，研究发现INSP变异的细胞在诱导ER应激后表现出更低的XBP1水平，表明其ER应激水平较低。这些结果表明，INSP变异通过降低新抗原生成和ER应激水平，减少了β细胞的免疫原性，从而为T1D的遗传保护机制提供了重要证据。

综上所述，本研究证实，携带保护性INS变异的个体表现出更低的胰岛素mRNA水平，这并非由于胰岛素基因转录活性的差异，而是由于INSP变异的mRNA在ER应激条件下能够被IRE1α更有效地降解，从而减轻了β细胞的翻译负担和ER应激水平。这种机制与之前提出的INS启动子变异相关的保护机制不同，可能为T1D的遗传保护提供了新的解释。本研究的发现不仅为理解T1D的遗传易感性提供了新的视角，还为未来的T1D预防和治疗策略提供了潜在的靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.018

制版人： 十一

参考文献

1. Roep, B.O., Thomaidou, S., van Tienhoven, R., and Zaldumbide, A. (2021). Type 1 diabetes mellitus as a disease of the beta-cell (do not blame the immune system?).Nat. Rev. Endocrinol.17, 150–161.

2. Vafiadis, P., Bennett, S.T., Todd, J.A., et al. (1997). Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus.Nat. Genet.15, 289–292.

3. Pugliese, A., Zeller, M., Fernandez, A., et al. (1997). The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes.Nat. Genet.15, 293–297.

4. Wang, S., Flibotte, S., Camunas-Soler, J., MacDonald, P.E., and Johnson, J.D. (2021). A New Hypothesis for Type 1 Diabetes Risk: The At-Risk Allele at rs3842753 Associates With Increased Beta-Cell INS Messenger RNA in a Meta-Analysis of Single-Cell RNA-Sequencing Data.Can. J. Diabetes45, 775–784.e2.

5. Kracht, M.J.L., van Lummel, M., Nikolic, T., et al. (2017). Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes.Nat. Med.23, 501–507.

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