肺癌丨精准医疗，不可手术治疗的新突破

非小细胞肺癌（NSCLC）III期和小细胞肺癌（SCLC）局限期的部分患者因肿瘤位置或分期原因无法接受根治性手术，同步放化疗（CRT）作为基石治疗虽可显著改善局部控制率，但5年生存率仍徘徊在20%-30%（Lancet Oncol 2022）。随着免疫治疗与靶向药物的突破，维持治疗策略从"被动观察"转向"主动干预"。本文系统梳理汇总了相关研究，旨在为维持治疗方案的选择提供循证依据。

本文概要

非小细胞肺癌

免疫治疗

1.PACIFIC研究：III期，同步放化疗后度伐利尤单抗维持，5年OS率高达42.9%

2.PACIFIC-5研究：III期，同步/序贯放化疗后度伐利尤单抗维持，PFS获益

3.PACIFIC-2研究：III期，I药+同步放化疗 vs 同步放化疗，PFS无获益

靶向治疗

4.LAURA研究：III期，同步放化疗后奥希替尼巩固治疗，PFS取得压倒性获益

5.POLESTAR研究：III期，同步放化疗后阿美替尼巩固治疗，PFS获益

小细胞肺癌

免疫治疗

6.ADRIATIC研究：局限期，同步放化疗后度伐利尤单抗维持，中位OS高达55.9个月

7.STIMULI研究：局限期，同步放化疗后“纳武单抗+伊匹单抗”维持，无获益

非小细胞肺癌

免疫治疗

PACIFIC研究

临床上，大约1/3的NSCLC患者在确诊时的分期为Ⅲ期、局部晚期疾病。对体力状况良好，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，标准治疗方法是以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗（化放疗）。然而，接受化放疗的患者中位无进展生存期较短（大约为8个月），并且只有15%的患者达到5年生存期。多年来，对此类患者的治疗并未取得重大进展。[2015年免疫药物出现后，再次激发了肺癌专家们的希望，他们发现，放疗可以通过促进抗原的扩增和被识别以及诱导CD8+T细胞浸润等机理增加宿主抗肿瘤免疫反应。同时利用免疫长效低毒的药物特性，就此设计出同步放化疗完成后序贯PDL1单抗免疫巩固的新型治疗模式！掀起了全球针对III期不可手术肺癌的随机对照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。]

研究设计

PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、无法手术切除的Ⅲ期NSCLC，对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。研究的共同主要终点为PFS和OS，次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率（ORR）、安全性和毒性，以及缓解持续时间（DoR）等。

基线特征

PFS

不良事件

PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》（NEJM）[1-2]上的两次结果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol（JTO）》[3]上的结果表明，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）；两组的中位OS分别为未达到（NR）和29.1个月（HR=0.68；95%CI：0.53~0.87；P=0.00251），3年OS率方面，两组分别为57.0% vs 43.5%。基于这一结果，PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准，相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐，并于2019年12月6日在中国获批相关适应证。

死亡/远处转移风险

2021年ASCO大会进一步公布5年随访结果，并发表于《JCO》。结果显示：截至2021年1月11日（中位随访时间为34.2个月；范围为0.2-74.7个月），同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗 vs. 安慰剂，中位OS 47.5月 vs. 29.1月（HR=0.72，95%CI 0.59-0.89），5年OS率42.9% vs. 33.4%。中位PFS 16.9月 vs 5.6月 (HR=0.55，95%CI 0.45-0.68)，5年PFS率33.1% vs. 19.0%。PACIFIC5年随访数据的更新，证明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益处。[4-5]

PACIFIC-5研究

PACIFIC-5研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期临床试验，该试验旨在评估度伐利尤单抗与安慰剂相比，作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未进展的不可手术临床III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入407例患者 [意向治疗（ITT）人群] ，其中 381 例为改良ITT （mITT） 人群 （排除EGFR/ALK突变患者） 。按照2：1随机分成两组。治疗组患者接受度伐利尤单抗(直至疾病进展)，对照组患者接受安慰剂(直至疾病进展)。主要终点是由盲态独立中央审查（BICR）评估的无进展生存（PFS），关键次要终点是总体生存期 (OS) 。

PACIFIC-5研究设计

本次研究中近60%的患者来自中国，其余40%来自土耳其、韩国、俄罗斯及其他国家。度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有66.7%和69.8%的患者之前接受同步放化疗，33.3%和30.2%的患者接受序贯放化疗。

患者基线特征

既往治疗情况

研究结果：度伐利尤单抗组和安慰剂组中位随访时间分别为35.7个月和30.5个月。在mITT人群中，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组显示出具有统计学上显著且临床上有意义的PFS改善（14.0 个月 vs 6.4 个月，HR=0.75，P=0.038）。

BICR评估的PFS

OS结果

第一次期中分析时，OS 数据尚未成熟。但与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组观察到了 OS 获益趋势（中位 OS：38.3 个月 vs 32.5 个月，HR=0.87）。目前，研究仍在持续随访中。

在PACIFIC-5研究中，度伐利尤单抗的安全性和耐受性与其已知的安全性一致，没有发现新的安全性问题。

PACIFIC-2研究

(第9项)

靶向治疗

LAURA研究

LAURA研究：是首个探索靶向治疗用于EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC的3期临床试验。这项全球多中心、双盲、随机对照3期试验，旨在比较奥希替尼与安慰剂在根治性同步/序贯放化疗后治疗不可切的Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者的疗效。 患者按 2:1 随机分配至每日一次的奥希替尼 80 mg 或安慰剂，直到出现符合 RECIST v1.1 标准的疾病进展，并由盲法独立中心审查（BICR）证实。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

1. PFS：截至数据截止日，120例患者已发生疾病进展或死亡【数据成熟度，56%（奥希替尼57例、成熟度40%；安慰剂63例、成熟度86%）】。奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为22.0个月和5.6个月。中位PFS分别为39.1个月 vs 5.6个月【HR=0.16（95% CI，0.10~0.24；P＜0.001）】。在所有预设亚组中，奥希替尼组获益趋势一致。

无进展生存期(PFS)

2. 客观缓解：奥希替尼组和安慰剂组ORR分别是57%和33%。中位缓解持续时间分别为36.9个月和6.5个月。

3. OS：截至数据截止日，43例患者已死亡（数据成熟度，20%）；奥希替尼组和安慰剂组的36个月总生存率分别为84% vs 74%【HR=0.81（95% CI，0.42~1.56；P=0.53）】。

4.安全性方面：奥希替尼组和安慰剂组分别有140例（98%）和64例（88%）发生了不良事件。最常见的不良事件是放射性肺炎（48% vs 8%）、腹泻（36% vs 14%）和皮疹（24% vs 14%）。≥3级不良事件发生率分别为35%和12% 。

POLESTAR研究

小细胞肺癌

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验中，旨在评估在接受放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者中给予度伐利尤单抗（±tremelimumab）辅助治疗的疗效及安全性。随机分组在放化疗结束后42天内进行，并根据疾病分期（Ⅰ或Ⅱ期 vs. Ⅲ期）和是否接受预防性颅脑照射（是 vs. 否）进行分层。治疗期最长持续24个月，或持续至疾病进展、不可接受的毒性或患者撤回知情同意书。试验的主要终点是由IRC根据RECIST v1.1标准进行盲法下总生存期和无进展生存期评估。

在2018年9月28日至2021年8月18日期间，度伐利尤单抗组纳入264例、安慰剂组266例（意向性治疗人群）。度伐利尤单抗组和安慰剂组患者的基线特征平衡。

患者基线特征

1. PFS：截至数据截止日，308例患者已发生疾病进展或死亡（数据成熟度，58.1%）。在有删失数据的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.4个月和27.7个月。中位PFS分别为16.6个月 vs 9.2个月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。18个月无进展生存率分别为48.8%和36.1%，24个月无进展生存率分别为46.2%和34.2%。

无进展生存期

总生存期

2. OS：截至数据截止日，共计261例患者已死亡（数据成熟度，49.2%）。在有删失数据的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位随访时间均为37.2个月，中位OS分别为55.9个月 vs 33.4个月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。24个月总生存率分别为68.0%和58.5%，36个月总生存率分别为56.5%和47.6%。

3. 客观缓解：基线时，度伐利尤单抗组和安慰剂组有可测量病灶并且可评估疗效的分别有175例和169例患者。两组ORR分别是30.3%和32.0%。中位缓解持续时间分别为33.0个月和27.7个月。

客观缓解

安全性

度伐利尤单抗组最高级别为3级或4级的不良事件发生率为24.4%，安慰剂组为24.2%，两组中导致停药的不良事件发生率分别为16.4%和10.6%，导致死亡的不良事件发生率分别为2.7%和1.9%。度伐利尤单抗组最高级别为3级或4级的肺炎或放射性肺炎发生率为3.1%，安慰剂组为2.6%。

STIMULI研究

参考资料

[1]Antonia SJ et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8; [e-pub]. （https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1709937）

[2]Antonia SJ et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC. N Engl J Med 2018 Sep 25; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697)

[3]Jhanelle E Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(2):288-293.

[4]Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-an Update From the PACIFIC Trial. J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):860-867.

[5]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 2:JCO2101308. doi: 10.1200/JCO.21.01308.

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