【AMM综述】新白叶藤碱及其衍生物抗肿瘤活性和作用机制的研究进展

新白叶藤碱是一种从血红白叶藤 （Cryptolepis sanguinolenta）中 的提取的一种多环吲哚喹啉类生物碱化合物，在肺癌、肝癌、胆管癌、腹水癌以及白血病等不同的肿瘤细胞上表现出了良好的细胞毒性作用。本综述着重讨论了新白叶藤碱及其衍生物在不同的癌症中的抗肿瘤效果和作用机制。特别是在胃癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腹水癌、乳腺癌以及其它癌症上抗肿瘤效果以及作用机制研究。我们构建了生物碱抗肿瘤数据库系统（DAAA），对具有抗肿瘤作用的生物碱类化合物进行了活性评价，筛选出多个具有较好抗肿瘤作用的新白叶藤碱衍生物。本文在文献调研基础上对新白叶藤碱衍生物在不同癌症上的抗肿瘤活性进行了系统分析，探讨了新白叶藤碱衍生物在不同癌症细胞上的抗肿瘤作用的机制研究，分析了228个新白叶藤碱及其衍生物或者其他类似的化合物的抗肿瘤活性。本综述提供了新白叶藤碱及其衍生物在不同癌症上的药理学活性和分子机制的分子角度的景观分析，为临床上开发高效低毒的小分子抗肿瘤药物提供了多个天然源活性先导化合物。

图1 不同环上取代的228个新白叶藤碱衍生物

近日，兰州大学药学院/兰州大学微度生物微生物技术研究院陈朋教授（Prof. Dr. Peng Chen）团队与刘映前教授（Prof. Dr. Yingqian Liu）团队合作在Acta Materia Medica杂志上发表题为“Research advances in anti-cancer activities and mechanism of action of neocryptolepine and its derivatives”的综述论文，基于前期研究系统概括了天然源新白叶藤碱及其衍生物对不同癌症的抗肿瘤活性分析及其机制研究。

课题组合成评估了85个新白叶藤碱及其衍生物在胃癌，结直肠癌，肝癌和胰腺癌上的细胞毒性，发现了6个具有对胃癌或者结直肠癌具有显著细胞毒性的新白叶藤碱衍生物，其中新白叶藤碱8位F取代的化合物43（8FNC）对胃癌AGS的IC50可以达到43 nM。化合物65（CFNC）对人胃癌类器官有显著的抗肿瘤活性，在正常治疗浓度范围内对小鼠的重要脏器器官的毒性较低。本综述讨论了包括本课题合成的新白叶藤碱衍生物在内的228个新白叶藤碱及其衍生物或者类似物在不同癌症上的细胞毒性和潜在的细胞毒性机制研究。在团队之前的研究中，通过抗真菌活性测试发现了新白叶藤碱衍生物对真菌具有良好的活性（J Agric Food Chem, 2020, 68, 2306-2315）；之后通过在胃癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌进行抗肿瘤活性筛选，发现了8FNC对胃癌AGS的IC50可以达到43 nM，对正常胃黏膜细胞的毒性为40 μM（J Nat Prod, 2022, 85, 963-971）；进一步利用构建的类器官评估了新白叶藤碱衍生物CFNC的抗胃癌活性，并在体内评估了其对小鼠重要脏器器官的毒性（Eur J Pharmacol, 2023, 936, 175408），相关研究论文也获得了第八届全国大学生基础医学创新研究暨实验设计论坛优秀成果奖一等奖，以及第十六届全国大学生药苑论坛优秀论文奖。为了进一步挖掘新白叶藤碱的活性潜力，我们在母核结构基础上又进行了结构改造，发现了新白叶藤碱衍生物对胃癌AGS和HGC27细胞具有良好的细胞毒性（Int J Mol Sci, 2022, 23, 11924）；此外，团队还发现了新白叶藤碱衍生物MMNC对结直肠癌细胞也具有选择性的细胞毒性，对结直肠癌HCT116细胞的IC50为3.6 μM，而对正常肠上皮细胞的IC50为11.3 μM（Int J Mol Sci, 2023, 24, 15142）；之后我们发现了新白叶藤碱衍生物CMNC对结直肠癌的细胞作用强度更好，对HCT116的IC50为0.35 μM，对Caco-2的IC50为0.54 μM（ACS Omega, 2024, 9, 30698-30707）。截至目前，我们评估了一系列新白叶藤碱衍生物在抑制胃癌以及结直肠癌的体内外活性，发现新白叶藤碱衍生物均能够调控PI3K/Akt/mTOR细胞信号通路抑制胃癌或者结直肠癌的增殖的机制特点。

通过分析近年来新白叶藤碱衍生物抗肿瘤活性的相关研究，发现新白叶藤碱衍生物不仅通过靶向多个常见的信号通路（如PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin）还可能调节拓扑异构酶II等靶蛋白和信号通路发挥抗肿瘤药理学活性。新白叶藤碱衍生物通常能够抑制细胞周期依赖性蛋白CDK1/CyclinB1的表达，阻滞癌症细胞的细胞周期，能够调控P35，Bcl-2，Bcl-xl等蛋白的表达，诱导细胞凋亡。然而，在细胞水平以及动物水平进行新白叶藤碱及其衍生物抗肿瘤活性评价，机制和毒性研究并不能保证新白叶藤碱及其衍生物的临床疗效和安全性。还需要进一步通过具体实验来证实新白叶藤碱及其衍生物的作用靶点验证，毒理指标以及临床上的抗肿瘤活性，以指导新白叶藤碱及其衍生物向临床应用方向的推进。

图2 新白叶藤碱及其衍生物发挥细胞毒性的分子机制

该项研究工作得到了甘肃省科技重大专项、甘肃省重点研发项目、兰州市科技计划项目，以及兰州大学大学生创新创业项目的共同资助。本综述也是对课题组在植物源天然产物中，开发具有“高效低毒”的抗肿瘤活性的先导化合物和机制研究所产生的一系列成果的阶段性总结与凝练。课题组接下来将继续对新白叶藤碱衍生物进行深入研究，通过协同增效的方式增加新白叶藤碱衍生物的抗肿瘤效果，降低新白叶藤碱衍生物的毒性。并通过评估新白叶藤碱衍生物的抗菌和抗肿瘤效果，开发具有抗菌抗肿瘤双重活性的新白叶藤碱衍生物，为临床上开发新的抗肿瘤药物提供更多有效的活性先导化合物和具有良好应用前景的抗肿瘤活性药物。

引用本文：Ma YH, Zhou ZK, Tu LX et al. Research advances in anti-cancer activities and mechanism of action of neocryptolepine and its derivatives. Acta Materia Medica. Vol. 3(4):436-461. DOI: 10.15212/AMM-2024-0054

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0054

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第一作者介绍

马云浩，兰州大学药学院2023级博士研究生。研究领域为：抗肿瘤小分子筛选及机制研究。以第一作者在Acta Materia Medica, J. Nat. Prod, Eur. J. Pharmacol, ACS Omega等期刊发表SCI论文6篇，参与发表SCI论文10余篇，参编英文学术专著1部。申请国家发明专利5件，软件著作权登记5项，2项成果实现成果转化。参与甘肃省重大专项、兰州市科技计划项目、企业横向课题多项。

共同通讯作者介绍

刘映前，兰州大学药学院教授，博士生导师。研究领域为：天然药物化学生物学与新药创制，其主要聚焦：抗肿瘤药物的先导发现、设计合成及其应用开发；抗菌药物的先导发现、设计合成及其应用开发；基于天然源生物碱导向的药物化学生物学创新路径实践、类药性潜在化学空间探索与药物先导分子发现。先后在J. Med. Chem、Med. Res. Rev.、Europ. J. Med. Chem等药物化学领域高水平期刊发表SCI论文130余篇，并于2023年入选全球前2%顶尖科学家排行榜。作为副主编参编论著4部。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划课题、甘肃省重大专项、甘肃省重点研发计划国际科技合作专项、甘肃省重点研发计划、甘肃省科技创新专项等科技项目30余项，承担企业合作横向项目及其产-学-研联合课题50余项。

通讯作者介绍

陈朋，兰州大学药学院教授，博士生导师。研究领域为：大数据与人工智能驱动的微生物组智能诊断与新药发现。甘肃省“飞天学者”特聘教授、浙江理工大学兼职教授、甘肃省杰出青年基金获得者、甘肃省陇原青年创新人才。现任兰州大学微度生物微生物技术研究院院长、兰州大学药学院微生物与生化药学教研室主任。先后主持和参与完成国家科技重大专项、甘肃省重大专项、甘肃省杰出青年基金、甘肃省重点研发计划等项目多项。在Bioresour Technol, Lwt-food Sci Technol, J Nat Prod等期刊发表学术论文117篇。在Elsevier，Springer Nature等参编英文教材与专著7部。申请PCT专利及国家发明专利100余件，获软件著作权登记43项，数据知识产权登记证书2项，16项科研成果已实现成果转让与转化。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家榜单。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等国内外数据库收录。

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