潜心研“冠”！石正丽团队揭示肥胖更易感染重症新冠背后机制！

　　大量的临床和流行病学证据表明肥胖与感染重症COVID-19疾病的风险升高之间密切相关。世界卫生组织（WHO）和CDC指出，肥胖（BMI ≥30）是COVID-19重症的独立危险因素，2021发表在Nature Reviews Endocrinology的一项研究显示肥胖患者住院风险增加 113%，ICU需求增加 74%，死亡风险提升 48%。

　　肥胖动物模型在阐明其潜在机制和促进对严重COVID-19的全面了解方面发挥着关键作用。瘦素缺陷小鼠是最常用的肥胖模型（瘦素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素，由肥胖基因（ob）编码，调节人类的各种生理过程。先天性瘦素缺乏可导致人类严重肥胖）。一些理论认为，肥胖个体血清中游离瘦素水平的升高可能导致瘦素抵抗，可能导致炎症细胞因子分泌不平衡，并增加对自身免疫性疾病和病毒感染的易感性。然而，目前的研究尚不能确定瘦素失调是否与SARS-CoV-2感染的肥胖患者的严重病理表现如细胞因子风暴或急性肺损伤有关。

　　2025年2月，石正丽团队在iScience发表了肥胖患者更容易感染重症COVID-19的最新研究，他们使用基因编辑的瘦素敲除肥胖仓鼠建立了一个严重的COVID-19病毒感染模型，该模型表现出强大的病毒复制、严重的肺部病变、明显的临床症状和致命的感染。

　　使用CRISPR-Cas9，研究人员成功建立了瘦素敲除（Leptin-/-）肥胖仓鼠模型，该模型表现出显著更高的体重增加、血脂异常以及肝肾功能受损，Leptin-/-仓鼠比野生型仓鼠多增重10-30%。为建立肥胖相关感染模型，研究人员分别将WT仓鼠和Leptin-/-仓鼠鼻内感染SARS-CoV-2病毒后每天监测体重、临床症状和生存情况。结果显示，感染新冠后Leptin-/-仓鼠的体重下降比野生型仓鼠更明显，且死亡率高达40%。此外，在感染后3天，Leptin-/-仓鼠的上呼吸道和下呼吸道中检测到的病毒载量均显著高于野生型小鼠，病理评分也显示Leptin-/-仓鼠在3-14dpi期比WT仓鼠表现出更严重的肺组织损伤。

　　为了研究WT和Leptin-/-仓鼠不同亚型细胞的肺细胞微环境如何变化，研究人员对仓鼠的肺组织进行了scRNA-seq分析。在Leptin-/-仓鼠中发现了更高比例的SARS-CoV-2-RNA阳性细胞，这表明Leptin-/-仓鼠对SARS-CoV-2感染的易感性增加。就免疫细胞而言，SARS-CoV-2感染后野生型仓鼠的中性粒细胞减少，NK/T细胞比例略有上升趋势。而Leptin-/-仓鼠的中性粒细胞增加，NK/T细胞比例略有下降趋势。此外，Leptin-/-仓鼠NK/T细胞的病毒阳性率较高，提示NK/T细胞因感染可能受到损伤，导致适应性免疫功能受损。

　　利用感染前和感染后的肺组织的单细胞转录组学，他们发现单核细胞来源的肺泡巨噬细胞（MD-AM）在肺过度炎症中发挥关键作用，而不同分化的细胞命运和被抑制的TREM2依赖的气泡细胞增多共同导致了肥胖仓鼠的感染病毒后的严重后果。此外，根据临床数据，在BMI较高的ICU患者中，TREM2表达和TREM2依赖的气泡增多显著降低。研究人员提取了MD-AM亚群（C1-C8），并将其分为抗炎细胞（C1-C5）和促炎细胞（C6-C8），他们发现，在BMI水平为2级的患者中，TREM2阳性细胞的比例增加，TREM2的表达也升高。这些数据为深入了解与肥胖相关的严重SARS-CoV-2感染的机制提供了见解，强调TREM2是解决与肥胖相关的严重COVID-19的一个有前途的治疗靶点。