上海
【导读】中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在癌症转移中发挥着重要作用。然而，NET 介导的三阴性乳腺癌（TNBC）肺转移的分子机制仍不清楚。
3月28日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“C-FOS promotes the formation of neutrophil extracellular traps and the recruitment of neutrophils in lung metastasis of triple-negative breast cancer”，本研究表明抑制 c-FOS 能够抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤生长和肺转移。从机制上讲，c-FOS 通过与 PAD4 启动子区域结合促进转录，从而促进中性粒细胞外网（NETs）的形成。此外，ROS-p38 通路的激活进一步增强了 c-FOS 的表达。c-FOS 的高表达还促进了炎症因子的表达，从而促进中性粒细胞的募集。体外和体内实验均表明，应用 T5224 能够有效抑制 NETs 的形成，从而抑制肺转移和肿瘤生长。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03370-2#Sec32
研究背景
01
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的第二大原因，对女性的健康和生命构成重大威胁。三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌病例的 20%，其特点是生存率低、转移率高以及缺乏有效的治疗靶点，也被称为“最毒乳腺癌”。因此，进一步探究 TNBC 的转移机制，尤其是肿瘤微环境中的复杂相互作用，已成为当前研究的重点。
中性粒细胞是血液中数量最多的白细胞类型，在人体免疫反应中发挥着重要作用。中性粒细胞能够形成由 DNA 链和相关蛋白水解酶组成的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），主要用于捕获和消灭病原体。然而，转移性乳腺癌细胞能够诱导中性粒细胞形成 NETs，从而支持肿瘤转移。
T5224靶向c-FOS治疗可有效控制TNBC的进展和中性粒细胞浸润
02
研究人员旨在评估靶向c-FOS 的治疗是否能有效抑制乳腺癌的发展。首先，研究人员利用 4T1 细胞构建三阴性乳腺癌原位肿瘤模型，并通过腹腔注射给予抑制剂。结果表明，T5224 和 DNase I 治疗均能有效减缓肿瘤生长。研究人员发现，在预先用 PMA 处理的模型中，T5224 的治疗效果更佳。免疫组化染色显示，预先用 PMA 处理的小鼠中 Ly6G 的阳性率显著降低。这一趋势也在组织 MPO、CitH3 和 c-FOS 的免疫荧光染色结果中得到体现。接下来，研究人员通过尾静脉注射 4T1 细胞构建三阴性乳腺癌肺转移模型，并用 T5224 进行治疗。研究发现，单独使用 T5224 以及在 PMA 预处理后使用 T5224 均能有效减轻乳腺癌肺转移。与对照组相比，治疗组转移性肿瘤中 Ly6G、MPO、CitH3 和 c-FOS 的阳性率显著降低。最后，为了阐明 c-FOS 靶向治疗在肿瘤生长和肺转移中的机制，研究人员评估了肿瘤的增殖能力、血管密度和细胞凋亡情况。结果表明，c-FOS 靶向治疗有效降低了肿瘤中 Ki67 的阳性率，抑制了血管生成，并增强了肿瘤细胞凋亡。此外，在肺转移性肿瘤中也观察到了类似的趋势。总之，这些数据证实了 c-FOS 对肿瘤相关中性粒细胞的调节作用，这表明 c-FOS 可能是乳腺癌肺转移的治疗靶点。
靶向 c-FOS 治疗能够抑制肿瘤生长和肺部转移
结论
03
总之，本研究表明，c-FOS 可通过 ROS-p38-cFOS-PAD4 通路促进三阴性乳腺癌（TNBC）中NETs的形成。该通路还促进 MIP-1α 和 IL-1ra 以及其他炎症因子的表达，从而促进中性粒细胞募集，形成预转移微环境。靶向c-FOS 的治疗可改善肿瘤微环境，从而抑制肿瘤生长和肺转移，但仍需进一步研究和临床试验。因此，靶向 c-FOS/NETs 通路的研究为发现 TNBC 的免疫治疗靶点提供了理论参考。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03370-2#Sec32
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