Sci Adv | 抗疟疾药物新功效：常山酮通过 GDF15 和 FGF21 逆转肥胖！

近年来，超重和肥胖已成为全球范围内严重的健康问题，是导致心脑血管疾病、糖尿病、代谢功能紊乱相关脂肪性肝病（MASLD）和部分癌症的重要危险因素。调查显示，我国居民超重和肥胖形势严峻，亟需加强干预。为倡导和推进文明健康生活方式，切实推动慢性病防治关口前移，国家卫生健康委等16个部门联合制定了《“体重管理年”活动实施方案》。方案特别指出“发挥中医药对体重管理的技术支撑作用”。最新研究表明，一种传统抗疟疾中药常山活性成分的衍生物——常山酮（Halofuginone），或许能带来肥胖治疗新选择！

抗日战争期间，疟疾泛滥，急需替代药物。“中国特效药研究所”应需成立，老一辈科学家们把目光聚焦到传统抗疟中药常山（虎耳草科植物常山的根，学名Dichroa febrifuga Lour.，常山用于治疗疟疾引起的发热已有约2000年多年的历史），系统研究其抗疟作用。后续研究发现常山碱（英文febrifugine，因治疗疟疾引起的发热得名），一种存在于常山的根和叶中的喹唑啉酮类生物碱，是常山抗疟的主要活性成分。代表性的是张昌绍教授及其合作者赵承嘏教授团队利用现代科学方法，对常山碱的抗疟作用进行了系统研究，并通过实验验证其有效性，确立其作为抗疟药的潜力，这些研究成果先后发表于Science(1946)【1】, Nature(1948)【2】, Journal of the American Chemical Society(1948)【3】等期刊。这一系列来自我国科学家的研究阐明了常山抗疟的药效物质基础，也为后续抗疟药物的开发提供了范例。但是，由于常山碱存在恶心、呕吐等不良反应，其临床开发受阻。之后，常山碱的卤化衍生物，即常山酮被成功设计出来。与常山碱相比，常山酮的抗疟活性更强且副作用更小，这一优势使得常山酮被美国FDA批准用于动物用抗原虫药物，此外，常山酮在I和II期临床试验中已用于治疗晚期实体肿瘤和HIV相关卡波西肉瘤（www.clinicaltrials.gov）。机制研究发现，常山酮通过激活氨基酸饥饿反应抑制Th17细胞分化以及白细胞介素-17分泌，其机制是通过抑制人类脯氨酰-tRNA合成酶（ProRS）导致细胞内未负载tRNA的积累（Science, 2009）【4】。之后的晶体结构研究分析发现：常山酮是一种新型ATP依赖性抑制剂，可同时占据ProRS上的两个不同底物结合位点（一个部分模拟结合状态的脯氨酸，另一部分则模拟结合tRNA的3'末端）（Nature, 2013）【5】。然而，作为氨基酸饥饿的模拟药物，常山酮是否可以用于肥胖及其并发症的治疗尚不完全清楚。

2025年3月26日，中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授团队联合中国科学院深圳先进技术研究院John R Speakman院士团队在Science Advances期刊发表了题为

The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotes weight loss by elevating GDF15 and FGF21

研究人员在前期小鼠实验中意外发现常山酮可以安全减重，进一步在饮食诱导的肥胖动物模型（DIO）中研究其减重作用。研究发现：常山酮可通过增加生长分化因子15（GDF15）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）来调节食欲和能量消耗，从而有效降低体重并改善代谢健康。GDF15被称为“厌食因子”，通过作用于脑干中的 GFRAL 受体，减少食物摄入，从而达到减重目的。FGF21作为肝脏分泌的核心代谢激素，能够促进能量消耗、增强胰岛素敏感性，并在肝脏和脂肪组织中调节代谢。常山酮的作用机制正是通过提高内源性GDF15 和 FGF21 的水平，从而双管齐下地减少食欲并增加能量消耗，达到显著的体重管理效果（如下图：一箭双雕）。与GDF15 和 FGF21重组蛋白药物相比，通过小分子药物上调GDF15 和 FGF21 的水平具有良好的经济性和患者顺应性。

图文摘要：常山酮通过上调GDF15和FGF21减轻体重。弓箭代表常山酮，双雕分别代表GDF15和FGF21

在DIO小鼠模型中，研究人员观察到：1. 小鼠体重明显下降；2. 食物摄入减少（通过 GDF15 调控）；3. 能量代谢增强（FGF21 促进能量消耗）；4. 胰岛素敏感性改善。常山酮的这些代谢益处，通过不同性别的小鼠（雌性和雄性）、不同的给药方式（口服和腹腔注射）、不同的动物模型（DIO小鼠，ob/ob小鼠，DIO小型猪）以及不同的饲养温度（热中性和常温），都得到了证实。值得一提的是，2024年10月，英国MRC分子生物学实验室Anne Bertolotti团队在Journal of Cell Biology发表了题名为

Integrated stress response activator halofuginone protects mice from diabetes-like phenotypes

进一步的机制研究提示：常山酮通过整合应激反应上调GDF15和FGF21的表达与分泌。分别敲除GDF15和FGF21可以部分抵消常山酮介导的减重作用。常山酮作为EPRS1特异性的药理性抑制剂发挥作用，不具备EPRS1抑制活性的MAZ阴性化合物则没有减重效果，也不具备上调GDF15和FGF21的能力，提示EPRS1可能是常山酮减重的直接分子靶标。

上述结果表明，常山酮及其化学衍生物有望成为治疗肥胖的潜在新药，为肥胖及相关代谢疾病患者带来福音。目前，研究团队针对常山酮治疗肥胖、非酒精性脂肪肝及其泛血管并发症的保护作用已于2022年1月申请了两项国家发明专利，并于2023年4月和7月分别获得授权（批准号：CN114288300B和CN114469956B）。尽管动物实验结果令人兴奋，但常山酮在人体试验中的安全性和长期效果仍需进一步研究，特别是呕吐、腹泻等不良反应，可以考虑与止吐药联合使用得以克服。未来，临床试验将重点验证其疗效，并探索更精准的靶向给药方式，以确保其在人体内的安全性和疗效。从抗原虫药物到减重候选化合物，常山酮的跨领域临床前用途再次彰显了传统中药传承创新在现代药物研发中的重要性与必要性。

中国科学技术大学生命科学与医学部徐索文研究员、博士研究生刘正红、博士后田甜和博士研究生赵玟淇为该论文的共同第一作者，翁建平教授、徐索文研究员和中国科学院深圳先进技术研究院John Roger Speakman院士为本论文的共同通讯作者。中国科学技术大学化学与材料科学学院刘世勇教授，陆军军医大学西南医院李旻典教授，澳大利亚昆士兰大学Peter J. Little教授，澳大利亚格里菲斯大学Danielle Kamato教授，加拿大麦吉尔大学张嵩阳助理教授，加拿大麦克马斯特大学王冬冬助理教授，德国马普心肺研究所Stefan Offermanns院士等均给予了重要帮助。

原文链接：http://doi.org/10.1126/sciadv.adt3142

制版人： 十一

参考文献

1. Jang, C. S.; Fu, F. Y.; Wang, C. Y.; Huang, K. C.; Lu, G.; Chou, T. C., Ch'ang Shan, a Chinese Antimalarial Herb.Science1946, 103 (2663), 59.

2. Jang, C. S.; Fu, F. Y., Pharmacology of ch'ang shan (Dichroa febrifuga) a Chinese antimalarial herb.Nature1948, 161 (4089), 400.

3. Chou, T. Q.; Fu, F. Y.; Kao, Y. S., Antimalarial constituents of Chinese drug, ch'ang shan, Dichroa febrifuga Lour.J Am Chem Soc1948, 70 (5), 1765-1767.

4. Sundrud, M. S.; Koralov, S. B.; Feuerer, M.; Calado, D. P.; Kozhaya, A. E.; Rhule-Smith, A.; Lefebvre, R. E.; Unutmaz, D.; Mazitschek, R.; Waldner, H.; Whitman, M.; Keller, T.; Rao, A., Halofuginone inhibits TH17 cell differentiation by activating the amino acid starvation response.Science2009, 324 (5932), 1334-1338.

5. Zhou, H.; Sun, L.; Yang, X.-L.; Schimmel, P., ATP-directed capture of bioactive herbal-based medicine on human tRNA synthetase.Nature2013, 494 (7435), 121-124.

6. Rai, S.; Szaruga, M.; Pitera, A. P.; Bertolotti, A., Integrated stress response activator halofuginone protects mice from diabetes-like phenotypes.J Cell Biol2024, 223 (10): e202405175

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