上海
题图 | Pixabay
乳腺癌，是女性中最常见的癌症。三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有新发乳腺癌的10-20%，该疾病复发风险高，侵袭性强，对免疫检查点阻断（ICB）和化疗的联合治疗有初始反应，但常出现复发和治疗抵抗。
免疫检查点阻断激活T细胞，抑制抑制性信号，在多种癌症中得到应用。然而，TNBC患者在接受联合治疗后，仍有部分患者出现局部或远处复发，这表明仍然存在其他的耐药机制。
2025年3月28日，贝勒医学院张翔等研究人员在"Immunity"期刊上发表了一篇题为" Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer "的研究论文。
研究显示，三阴性乳腺癌中肿瘤细胞通过合成和分泌富含花生四烯酸（AA）的脂质，来重编程肿瘤浸润性中性粒细胞，使其获得免疫抑制特性，从而促进免疫抑制和治疗抵抗。
此外，阻断饮食中的ω-6脂肪酸摄入或抑制AA合成，可以恢复抗肿瘤免疫，并使耐药性肿瘤重新对ICB和化疗敏感。研究揭示了肿瘤细胞与中性粒细胞之间的相互作用机制，并提出了可能的治疗干预策略。
图：参考文献
在这项研究中，研究者使用了多种三阴性乳腺癌细胞系和相应的动物模型进行实验，通过将肿瘤细胞移植到小鼠体内，建立原位三阴性乳腺癌模型，关注了中性粒细胞的表型变化，以及对CD8+ T细胞的影响。
结果发现，对免疫检查点阻断和化疗产生耐药性的三阴性乳腺癌细胞表现出中性脂质的积累，特别是三酰甘油的增加，这种脂质积累与花生四烯酸合成的增加有关。
通过单细胞RNA测序，发现了一组具有脂质积累表型的中性粒细胞亚群，这些细胞在耐药性肿瘤中显著增加。
值得注意的是，这些中性粒细胞通过增加PD-L1和PGE2的表达，抑制CD8+ T细胞的功能，从而促进免疫抑制。
进一步分析发现，肿瘤细胞通过分泌携带花生四烯酸的外泌体来重编程中性粒细胞，使其获得免疫抑制特性，从而促进免疫抑制和治疗抵抗。
此外，阻断饮食中的ω-6脂肪酸摄入或抑制花生四烯酸合成可以恢复抗肿瘤免疫，并使耐药性肿瘤重新对ICB和化疗敏感。
图：参考文献
最后，研究人员还分析了人类患者，在人类三阴性乳腺癌患者中，与花生四烯酸代谢相关的途径与中性粒细胞的富集相关，这意味着，这项研究结果可能具有临床相关性。
综上，这项研究不仅揭示了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞与中性粒细胞之间复杂的相互作用机制，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论依据。通过调节肿瘤细胞的脂质代谢或直接靶向中性粒细胞，可能为三阴性乳腺癌患者提供更有效的治疗选择。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.002
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