破解耐药迷局！中南湘雅团队揭示索拉非尼肝癌治疗新靶点

【导读】反义环状 RNA 是一种特殊的环状 RNA，由亲本 mRNA 的反义互补链衍生而来。然而，反义环状 RNA 在肝细胞癌（HCC）中的功能仍不清楚。

3月28日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CSF3R-AS promotes hepatocellular carcinoma progression and sorafenib resistance through the CSF3R/JAK2/STAT3 positive feedback loop”，本研究中，研究人员揭示了 CSF3R-AS 在肝细胞癌（HCC）中表达上调，并与不良预后相关。CSF3R-AS 可促进 HCC 的增殖、血管生成和转移，并抑制细胞凋亡。尤其是，STAT3 可作为 CSF3R-AS 的转录因子，这意味着在 HCC 中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路。最后，在 HCC 索拉非尼耐药细胞中，该 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路也被激活，阻断此环路有望提高 HCC 对索拉非尼的敏感性。这些发现表明，CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路可促进 HCC 进展和索拉非尼耐药性。阻断这一环路有望为肝细胞癌提供新的研究方向和治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07558-4#Sec1

研究背景

01

目前，恶性肿瘤是人类疾病相关死亡的主要原因。在所有恶性肿瘤中，肝癌的死亡率位居第二。肝癌的主要病因包括病毒感染、黄曲霉毒素、亚硝胺、酒精、肝硬化和遗传因素。根据肝癌的组织学分类，可分为三种类型：肝细胞癌（HCC）、肝胆管上皮癌和混合型肝细胞癌。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，占所有肝癌的 90% 以上。近年来，肝细胞癌的治疗取得了显著进展，包括手术、化疗、放疗、介入治疗、免疫治疗、靶向治疗以及结合中医治疗手段，这些方法在一定程度上改善了肝细胞癌的预后。然而，由于许多患者在疾病晚期才被诊断出来，且大多数患者普遍存在耐药性问题，肝细胞癌的五年总生存率（OS）仍然相对较低，仅为 18%。因此，探索肝细胞癌（HCC）的新治疗靶点和耐药机制具有十分重要的意义。

CSF3R-AS 在体外和体内均促进肝细胞癌的进展

02

研究人员在 Huh6、HCCLM3、PLC、Huh7、Hep3B 细胞以及正常肝上皮细胞 LO2 中检测了 CSF3R-AS 的表达情况。根据 CSF3R-AS 的表达情况，研究人员敲低了 Huh6 和 HCCLM3 细胞中的 CSF3R-AS 表达，并在 Huh7 和 Hep3B 细胞中过表达 CSF3R-AS。EdU、CCK8 和克隆形成实验的结果表明，敲低 CSF3R-AS 抑制了细胞增殖，而过表达 CSF3R-AS 则产生了相反的效果。流式细胞术显示，敲低 CSF3R-AS 促进了细胞凋亡，而过表达 CSF3R-AS 则抑制了细胞凋亡。迁移实验和成管实验表明，敲低 CSF3R-AS 抑制了细胞侵袭和血管生成，而过表达 CSF3R-AS 则产生了相反的结果。

CSF3R-AS 在体外和体内均促进肝细胞癌的进展

为了探究 CSF3R-AS 在体内的功能，研究人员通过皮下注射过表达 CSF3R-AS 的细胞或敲低 CSF3R-AS 的细胞建立了异种移植小鼠模型。研究显示，CSF3R-AS 敲低组的肿瘤生长速度慢于对照组。同样，过表达 CSF3R-AS 后肿瘤生长速度加快。此外，免疫组化结果表明，敲低 CSF3R-AS 降低了 Ki67 的表达，而过表达 CSF3R-AS 则观察到相反的结果。此外，研究人员还分析了 CSF3R-AS 是否通过尾静脉注射肝癌细胞促进肝癌的远处转移。研究表明，敲低 CSF3R-AS 显著抑制了肝癌细胞的肺转移，而过表达 CSF3R-AS 则促进了肝癌细胞的肺转移。

结论

03

综上，研究人员发现了反义环状 RNA CSF3R-AS 的存在，并发现：（1）CSF3R-AS 在肝细胞癌（HCC）中表达上调，并与不良预后相关。（2）CSF3R-AS 与其亲本 mRNA CSF3R 结合，并招募 RBMS3 来稳定其亲本 mRNA，从而激活下游 JAK2/STAT3 信号通路。（3）STAT3 可作为 CSF3R-AS 的转录因子并促进其表达，这意味着在 HCC 中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路。（4）在索拉非尼耐药的 HCC 细胞中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路，阻断该环路有望增强 HCC 对索拉非尼的敏感性。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07558-4#Sec1

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

热门推荐活动 点击免费报名

线上｜2025年4月2日19:00-21:00

▶ 大咖领衔，共话携筛 | 基因科技开拓携带者筛查新纪元

上海｜2025年6月12-15日

▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛

北京｜2025年09月19-20日

▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会

点击对应文字 查看详情