全球首创！王育才团队开发mRNA“反向疫苗”，体内原位诱导免疫耐受，治疗自身免疫疾病

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在自身免疫疾病中，耐受性抗原提呈细胞（tolerogenic antigen-presenting cell，tol-APC）有望成为疾病治疗中抑制 T 细胞活化的手段。然而，患者自体抗原呈递细胞的分离和体外操作成本高昂，并且该过程是为每位患者定制的。

2025 年 3 月 28 日，中国科学技术大学王育才教授团队与阿法纳生物合作，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles 的研究论文。

该研究创新性地构建了低免疫原性的脂质纳米颗粒（LNP）递送PD-L1 mRNA，在体内直接编程生成耐受性抗原呈递细胞（tol-APC），从而开发出了一种基于 LNP-mRNA 的“反向疫苗”策略，将 mRNA 技术的应用拓展到了“诱导免疫耐受”这一全新方向，并在类风湿性关节炎与溃疡性结肠炎等自身免疫病模型中展现出卓越疗效。

自身免疫病疗法的变革时刻已至

自身免疫疾病是一类因免疫系统“误伤”自身组织所引发的慢性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化以及 1 型糖尿病等。全球患者超过 5 亿人，且发病率持续上升，年轻化趋势明显，长期治疗负担沉重。

近年来，CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病的治疗中不断取得突破，但该疗法需体外操作、生产成本高昂、患者个体差异大、副作用风险高等问题，限制了其在自身免疫领域的广泛应用。因此，迫切需要一种更高效、安全、成本可控、适配广泛人群的新型疗法来打破当前的治疗瓶颈。

mRNA技术首次走向“免疫耐受”新路径

mRNA 技术自新冠疫情以来迅速成熟，已验证其在传染病疫苗和肿瘤治疗中的高效表达与快速响应能力。目前全球数百项 mRNA 药物临床试验主要集中在预防性疫苗和肿瘤免疫治疗两大领域。但“免疫激活”并非 mRNA 的唯一方向，其可编程、可递送、可控制表达的特性同样具备诱导“免疫耐受”的巨大潜力。

具有免疫耐受性的抗原呈递细胞（APC）有望成为治疗自身免疫疾病中抑制 T 细胞活化的疗法。然而，患者自体抗原呈递细胞的分离和体外操作成本高昂，而且这一过程需要为每位患者进行量身定制。

在这项最新研究中，研究团队证明了通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码抑制性蛋白程序性死亡配体-1（PD-L1）的 mRNA，可在体内生成耐受性抗原呈递细胞（tol-APC）。

研究团队对脂质纳米颗粒（LNP）配方进行了优化，通过降低可电离脂质上的氮原子与封装的 mRNA 上的磷酸基团的摩尔比，将 LNP 免疫原性降至最低，构建了低免疫原性的脂质纳米颗粒。

在此基础上，研究团队将 mRNA 应用拓展到了“诱导免疫耐受”这一全新方向，首次实现无需体外细胞操作、直接在体内构建功能性耐受性抗原呈递细胞（tol-APC）的治疗策略。

接下来，研究团队在类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎这两种自身免疫疾病小鼠模型中进行了验证，结果显示，皮下注射低免疫原性的脂质纳米颗粒封装的 PD-L1 mRNA，结果显示，不仅能选择性抑制致病性 T 细胞的活化，还能扩大调节性 T 细胞（Treg）群体，从而有效阻止了疾病进展，真正实现“精准抑制病灶、重建免疫耐受”的自免治疗新机制，具有极强的疾病特异性和长期疗效潜力。

研究团队表示，该方法具有相当大的可转化潜力。首先，与利用雷帕霉素、地塞米松等低分子量免疫抑制剂诱导耐受性抗原呈递细胞（tol-APC）的传统方法不同，皮下给药的 LNP-mRNA 主要被抗原呈递细胞摄取，这种靶向递送可最大程度减少脱靶效应，并最大限度发挥治疗潜力。其次，mRNA 的瞬时表达确保了治疗后抗原呈递细胞功能得以恢复，对正常免疫系统的影响可控，突显了该策略的安全性和实用性。第三，与用于生成耐受性抗原呈递细胞的细胞过继转移方法相比，LNP-mRNA 的预估生产成本显著降低，相比现有的 CAR-T 细胞疗法具有明显的成本优势，从而带来了显著的经济优势，提高了治疗可及性，并减轻了医保系统的经济压力。

此外，该方法的潜在应用远不止自身免疫疾病，例如，在器官和组织移植的情况下，实现免疫耐受对于防止移植物排斥至关重要。因此，可用于治疗移植物抗宿主病（GvHD），改善患者的移植结果，减少对长期免疫抑制疗法的依赖。

总的来说，这项研究为治疗自身免疫疾病引入了有前景的新方法，突出了利用工程改造的耐受性抗原提呈细胞（tol-APC）的策略。研究结果为自身免疫疾病以及其他广泛的免疫紊乱的治疗提供了新见解。

展望未来：构建下一代免疫治疗平台

目前，全球自身免疫疾病药物市场已超过 1000 亿美元，并仍以每年近 8% 的速度增长。当前主流治疗药物多为广谱免疫抑制剂，易造成长期副作用和治疗耐药。而 mRNA tol-APC 技术则有望实现“抗原特异性耐受”，为患者带来治本级疗效的同时，重塑行业治疗格局。

据悉，阿法纳生物将持续推动该技术的临床转化，重点布局包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、1 型糖尿病、干燥综合征等多个临床需求未被满足的自身免疫疾病，并逐步拓展至过敏、移植物抗宿主病（GvHD）等“异常免疫活化”相关疾病。同时，该平台亦可与个性化抗原筛选、AI 驱动靶点预测等技术协同，构建下一代“精确、柔性、可调控”的免疫治疗新体系。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01373-0