上海
【导读】多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性中枢神经系统肿瘤。GBM 中血管生成拟态（VM）的形成与患者预后不良密切相关。因此，迫切需要探索促进 GBM 中 VM 形成的机制并确定治疗靶点。
3月26日，中国医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TRMT10A regulates tRNA-ArgCCT m1G9 modification to generate tRNA-derived fragments influencing vasculogenic mimicry formation in glioblastoma”，本研究中，CGGA数据分析显示，与WHOⅱ级胶质瘤样本相比，TRMT10A在WHOⅳ级原发性胶质瘤样本中表达显著下调，与蛋白表达水平一致。TRMT10A低表达的GBM患者预后较差。在人脑胶质瘤细胞中，TRMT10A的表达明显低于人脑星形胶质细胞。敲低TRMT10A降低tRNA-ArgCCT的m1G9修饰，上调tRF-22表达，促进胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭和管状形成。在胶质瘤细胞中过表达tRF-22可显著下调MXD1的表达。tRF-22通过结合MXD1的3'UTR负调控其表达，减少MXD1对HIF1A的转录抑制，从而促进胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭和管状形成。过表达TRMT10A联合抑制tRF-22可显著减少VM通道数量，抑制裸鼠移植瘤模型的肿瘤生长。本研究阐明了TRMT10A影响胶质瘤VM形成的机制，为GBM提供了新的治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07548-6#Sec20
研究背景
01
胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性中枢神经系统肿瘤，预后极差。尽管接受了手术、放疗和化疗，GBM患者的5年相对生存率仍为6.8%，是恶性脑肿瘤中最低的。血管生成拟态（VM）与GBM的不良预后密切相关。了解VM形成的机制和确定靶向治疗对于改善GBM患者的预后至关重要。
近期证据表明，非编码 RNA 在肿瘤生长调控中发挥着关键作用。转运 RNA（tRNA）是一种高表达的非编码 RNA，通过其反密码子识别 mRNA 密码子，并在核糖体上运输氨基酸以合成肽链。研究证实，tRNA 的修饰与肿瘤、神经和代谢疾病有关。转录后 tRNA 修饰，尤其是甲基化，可增强 tRNA 的结构稳定性、正确折叠，并减少翻译错误。TRMT10A 的效率显著高于 TRMT10B，主要调节 tRNA-Arg 和 tRNA-Trp 的 m1G9 修饰。TRMT10A 的功能缺失突变会导致早发性糖尿病和其他疾病。CGGA 数据显示，与 WHO 二级胶质瘤相比，四级胶质瘤中 TRMT10A 显著下调，这与不良预后相关。TRMT10A 在胶质瘤血管生成拟态形成中的作用尚未得到探索。
独立或联合调控 TRMT10A 和 tRF-22 的表达可有效抑制裸鼠移植瘤中的血管生成拟态形成及肿瘤生长
02
研究人员在裸鼠中使用皮下和原位胶质瘤异种移植模型来阐明 TRMT10A/tRF-22/MXD1 通路对胶质瘤的抑制作用。与 OE-NC + sh-NC 组相比，OE-TRMT10A 组、sh-tRF-22 组和 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的肿瘤体积显著减小，其中 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的肿瘤体积最小。CD31/PAS 双染显示，OE-TRMT10A 组、sh-tRF-22 组和 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的血管生成拟态通道显著减少，OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的通道数量最少。胶质瘤组织的免疫组化和荧光原位杂交染色显示，与 OE-NC + sh-NC 组相比，OE-TRMT10A 组和 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的 TRMT10A 表达水平显著升高。OE-TRMT10A 组和 sh-tRF-22 组的 MXD1 表达水平升高，其中 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的表达水平最高。相比之下，与 OE-NC + sh-NC 组相比，OE-TRMT10A 组、sh-tRF-22 组以及 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组中 HIF-1α 和 tRF-22 的表达水平显著降低，其中 OE-TRMT10A + sh-tRF-22 组的表达水平最低。这些结果表明，与单独治疗相比，TRMT10A 过表达与 tRF-22 抑制相结合显著减少了 VM 通道的数量并抑制了肿瘤生长。
在裸鼠皮下和原位异种移植瘤模型中，独立或联合调控 TRMT10A 和 tRF-22 的表达可有效抑制血管生成拟态的形成及肿瘤生长。
总之，体外和体内研究均证实，胶质母细胞瘤（GBM）中低水平的 TRMT10A 表达通过减少 tRNA-ArgCCT 的 m1G9 修饰，导致 tRF-22 表达上调，从而促进血管生成拟态（VM）的形成。tRF-22 与转录因子 MXD1 结合并抑制其表达，降低 MXD1 对 HIF1A 转录的抑制作用，进而促进 GBM 中 VM 的形成。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07548-6#Sec20
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