上海交大张万斌团队Angew综述：弱吸引非共价相互作用在金属催化不对称氢化中的协同促进作用

导读

近年来，弱非共价吸引相互作用（CH/π⋯HC/π和CH⋯O/N）在不对称催化氢化领域的研究取得了突破性进展。上海交通大学张万斌课题组应邀系统总结了弱吸引相互作用，特别是最弱的CH⋯HC色散相互作用，在稀有金属和丰产金属催化不对称氢化反应中的重要调控作用（图1），为设计新型手性过渡金属催化剂及开发高效不对称氢化体系提供了新思路。该综述近期发表于国际权威期刊，详细综述了这一新兴领域的研究现状与未来发展方向。

图1不对称氢化反应中的弱吸引非共价键相互作用

正文

弱非共价吸引相互作用（单个作用力一般小于5 kcal/mol），特别是CH⋯HC色散相互作用（单个作用力一般小于1 kcal/mol），长期以来被强的共价键（大于40 kcal/mol）和传统氢键（3-30 kcal/mol）所掩盖，难以在复杂键合网络中被检测到（图2）。自2001年Noyori等人首次报道η⁶-芳烃配体与底物之间的CH⋯π相互作用在钌催化转移氢化反应中的关键作用以来，这一领域逐渐受到广泛关注。特别是随着密度泛函理论（DFT）计算技术的发展，包括独立梯度模型（LGM）和能量分解分析（EDA）等方法的引入，使得研究者能够更加深入地理解这些弱相互作用通过降低关键过渡态能垒来提高催化活性和/或对映选择性的机制（图3-4）。

图2不同相互作用能量的大致范围

图3通过弱非共价吸引相互作用降低过渡态（TS）的能垒

图4弱吸引相互作用促进的不对称氢化反应

1.π⋯HC/π和CH⋯O/N弱相互作用在稀有金属催化氢化体系中的协同促进作用

在稀有金属催化体系中，π⋯HC/π和CH⋯O/N非共价相互作用展现出显著的调控效果。Noyori课题组的研究表明，钌（Ru）催化芳香族羰基化合物转移氢化反应的对映选择性不仅源于五元螯合环的手性几何形状，还受益于η⁶-芳烃配体与羰基芳基取代基之间的CH⋯π吸引作用(Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2818–2821)（图5）。这一发现为后续研究奠定了基础，推动了钌（Ru）、铑（Rh）、铱（Ir）等稀有金属催化体系中弱相互作用调控机制的系统研究。

接下来，本章系统综述了在氢气条件下，π⋯HC/π和CH⋯O/N非共价吸引相互作用促进的一系列稀有金属（Ru、Rh、Ir）催化不对称氢化反应的研究进展。

图5CH⋯π相互作用在手性Ru(II)络合物催化芳香羰基化合物转移加氢中的对映选择性影响

2.π⋯HC/π和CH⋯O/N弱相互作用在丰产金属催化氢化体系中的协同促进作用

随着可持续发展理念的深入，基于地壳中含量丰富的金属（锰、铁、钴、镍和铜等）的环境友好型催化剂成为研究热点。然而，这些体系在不对称氢化反应中往往表现出较低的催化活性。2020年，丁奎岭院士团队通过引入π⋯π相互作用，经过动态动力学拆分（DKR）过程，成功实现了锰（Mn）催化α-取代β-酮酰胺的高效不对称氢化反应（Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,15565–15569）。DFT研究表明，在最稳定的过渡态TS-(SR)中，来自底物和催化剂的芳香环几乎共面排列，这促进了有效的π⋯π相互作用显著稳定了过渡态，而在TS-(RS)中则明显缺乏这种作用。此外，底物的α-Me或Ph基团与催化剂之间的空间排斥力阻碍了顺式TS-(SS)和TS-(RR)过渡态的形成（图6）。

接下来，本章详细阐述了在π⋯HC/π和CH⋯O/N非共价相互作用协同促进下，锰（Mn）、钴（Co）等丰产金属催化的不对称氢化反应的研究进展。

图6π⋯π相互作用促进锰催化的α-取代β-酮酰胺的不对称氢化反应

3.CH⋯HC色散相互作用在稀有金属催化氢化体系中的协同促进作用

自21世纪初以来，π⋯HC/π和CH⋯O/N非共价相互作用在提高氢化反应活性和对映选择性方面的关键作用已得到广泛证实。然而，直到最近，研究者们才发现即使是能量最弱的CH⋯HC色散相互作用，通过其累积效应——即“多重吸引色散相互作用”——也能显著提升催化反应的效果。这些弱相互作用通过有效降低关键过渡态的能垒，对氢化反应的活性和/或对映选择性产生了深远影响。

在这一研究领域中，张万斌教授课题组取得了一系列重要进展。2013年，他们在钯（Pd）催化含有叔丁基（t-Bu）酯基取代的羰基酮的不对称氢化反应中发现，使用较小取代基的配体(R)-SegPhos时反应完全无法进行，而采用含有t-Bu大位阻取代基的(R)-DTBM-SegPhos时则获得了优异的结果（Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632–11636）（图7）。

基于这一有趣的发现，张万斌课题组在2018年进一步发展了具有t-Bu取代基的(R, R)-QuinoxP*-Pd催化剂体系，成功实现了大位阻亚胺（如t-Bu、t-Am、1-Ad等）的高效不对称氢化反应，获得了高达5000的TON和大于99%的对映选择性（Nat. Commun.2018, 9, 5000）。通过DFT计算，研究团队首次从理论上证实了CH⋯HC色散相互作用在促进该反应顺利进行中的关键作用。

2023年，K. N. Houk和杨丽敏等对Pd催化t-Bu酯基取代的羰基酮不对称氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632–11636）进行了深入的EDA研究，为这些弱相互作用的能量贡献提供了定量证据（Org. Chem. Front.2023, 10, 3485–3490）。研究表明，在使用(R)-DTBM-Segphos-Pd络合物时，过渡态TSA与使用(R)-Segphos-Pd络合物的过渡态TSB相比，色散作用能量差（ΔEdisp）达到-8.93 kcal/mol。这一显著的色散作用能量差异是降低TSA反应能垒的主要因素，为反应的高效进行提供了关键驱动力（图7）。

本章还系统综述了CH⋯HC色散相互作用在其他稀有金属催化不对称氢化反应中的调控作用。研究表明，这一弱相互作用在钌（Ru）、铑（Rh）等催化体系中同样发挥着重要作用。

图7CH⋯HC色散相互作用促进钯催化不对称氢化反应

4.CH⋯HC色散相互作用在丰产金属催化氢化体系中的协同促进作用

基于CH⋯HC色散相互作用在钯催化体系中的成功应用，张万斌课题组将该策略拓展至丰产金属催化氢化体系。2019年，他们利用具有t-Bu取代基的(R,R)-QuinoxP*手性配体，成功实现了N-t-Bu磺酰亚胺等底物的高效镍（Ni）催化不对称氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329–7334）。该催化体系表现出卓越的反应活性，达到了高达10500的TON（转化数），充分展示了镍催化体系在不对称氢化反应中的巨大潜力。

通过深入的DFT理论计算研究，研究团队揭示了反应机理的关键细节。计算结果表明，R途径比S途径稳定5.0 kcal/mol，这一显著的能量差异主要归因于CH⋯HC/π非共价弱吸引相互作用的贡献。2023年，K. N. Houk和杨丽敏等通过EDA方法对这一体系进行了定量研究，为CH⋯HC色散相互作用提供了定量化证据。研究显示，在R途径的过渡态TS(R)中，CH⋯HC色散相互作用（Edisp）的贡献达到-47.74 kcal/mol，而S途径的过渡态TS(S)中仅为-25.89 kcal/mol（图7）。这一显著的差异不仅解释了R途径的优势，还充分证明了CH⋯HC相互作用在提高反应活性和控制对映选择性方面的双重促进作用（图8）。

本章继续深入阐述了基于CH⋯HC色散相互作用协同促进策略，该团队开发的镍（Ni）、钴（Co）、铜（Cu）等丰产金属催化高效不对称氢化体系的研究进展。这些研究不仅展示了弱非共价相互作用在丰产金属催化中的独特优势，也为开发环境友好、经济高效的不对称氢化方法提供了重要指导。

图7CH⋯HC色散作用促进镍催化N-磺酰亚胺的不对称氢化反应

总结

尽管弱非共价相互作用在不对称氢化领域已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，对于更广泛的底物范围和反应机理的深入理解仍有待加强。其次，如何将计算化学工具（如人工智能）与实验研究相结合，实现催化剂的理性设计是未来研究的重点方向。此外，将这些弱相互作用策略应用于更多类型的丰产金属催化体系，开发环境友好、经济高效的不对称氢化方法具有重要的工业应用价值。

总之，弱非共价相互作用为不对称催化氢化领域带来了新的机遇和挑战。通过深入研究和创新设计，这些相互作用有望为医药、香料和农用化学品等高价值手性分子的工业化生产开辟新的道路，推动不对称催化领域向更高效、更可持续的方向发展。

导师介绍

张万斌，上海交通大学讲席教授，国家重点研发计划项目负责人。张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持国家重点研发计划项目、国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。相关研究成果已发表包括

Science、Nat. Chem.、CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.

Nat. Commun.

课题组简介

张万斌教授课题组一直致力于新型手性配体和催化剂的设计合成和应用，以及高效不对称催化反应的开发。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，将开发的手性配体、催化剂以及高效不对称催化反应应用于手性药物、手性香料及其关键中间体的可工业化高效合成。

张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/。

文献详情：

Weak Attractive Non-Covalent Interactions in Metal-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation .

Jianzhong Chen, Hanlin Wei, Ilya D. Gridnev, Wanbin Zhang*.

Angew. Chem. Int. Ed.2025

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202425589

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