上海
恶性肿瘤严重威胁人类健康，我国癌症发病率与死亡率均居全球高位。肿瘤免疫疗法通过激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，虽较传统疗法展现出独特优势，但仍面临适应症有限、单药疗效不足等问题。当前主流疗法如PD-1/PD-L1阻断剂和CAR-T细胞治疗主要依赖T细胞活化，但在T细胞浸润不足的实体瘤中效果受限。肿瘤微环境作为由肿瘤细胞、基质细胞及免疫细胞构成的复杂生态系统，其细胞间相互作用影响肿瘤进程。其中，巨噬细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞群体，其功能异质性对免疫逃逸具有关键调控作用。前期研究发现，靶向巨噬细胞免疫检查点（如Siglec-9、SIRPα）不仅能逆转其免疫抑制表型，还可协同激活CD8+ T细胞抗肿瘤应答（Nature Cancer, 2023; 2024）。因此，重塑巨噬细胞主导的免疫抑制微环境，将为开发新型免疫联合疗法提供重要突破口。
2025年3月22日，中山大学中山医学院陈俊团队在Science Advances在线发表了题为
AMPK-dependent Parkin activation suppresses macrophage antigen presentation to promote tumor progression的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的Parkin通过抑制巨噬细胞提呈抗原促进实体肿瘤免疫逃逸的功能机制，阐明了Parkin分子的新功能。
Parkin蛋白作为E3泛素连接酶，长期以来被认为是帕金森病的核心调控因子，有研究发现有团队发现Parkin基因敲除小鼠在力竭运动后可以激活STING从而诱发的炎症，提示Parkin介导的自噬可以抑制固有免疫应答，但Parkin在肿瘤免疫微环境中的具体作用机制始终未明。
该研究首先通过构建多种小鼠肿瘤模型（MC38结直肠癌皮下肿瘤模型，Hepa1-6肝细胞癌皮下和原位肿瘤模型，CT2A脑胶质瘤皮下和原位肿瘤模型等），发现Parkin敲除小鼠（Park2-/-）可显著抑制肿瘤生长。进一步对小鼠结直肠癌模型的肿瘤组织进行单细胞转录组测序分析、流式细胞术及TCR测序，并构建了Parkin巨噬细胞条件性敲除小鼠（Park2fl/fl-Lyz2-Cre+/-），该研究发现Parkin 基因敲除增强了TAMs中MHC-I表达和抗原递呈，进而促进T细胞的活化、TCR扩增、细胞增殖及浸润，从而控制肿瘤进展与复发。
为进一步阐明Parkin调控TAMs抗原提呈的机制，研究者构建了Parkin蛋白多位点点突变（S65, S108和C430等）的巨噬细胞及巨噬细胞自噬功能缺陷的条件性敲除小鼠（Atg5fl/fl-Lyz2-Cre+/-），并通过一系列功能实验明确了巨噬细胞中AMPK 激活Parkin的E3泛素连接酶活性，调控ATG5依赖性的自噬作用下调巨噬细胞 MHC-I的表达，导致呈递肿瘤抗原不足，削弱了抗肿瘤免疫反应。
抗原递呈的过程发生在巨噬细胞细胞内部，很难设计有效的免疫治疗策略。该研究通过巨噬细胞过继回输实验发现Parkin KO 的巨噬细胞有效抑制C57小鼠及Rag1 KO小鼠（此小鼠缺乏成熟的T细胞）中的肿瘤进展。此外，该研究还发现靶向Parkin与PD-L1单抗疗法具有协同作用。因此，结合细胞治疗、基因编辑等技术，有望研发靶向Parkin的巨噬细胞的细胞免疫治疗新策略。
综上所述，TAMs中Parkin的缺陷能够通过激活先天性免疫和适应性免疫来重塑肿瘤免疫微环境，从而控制肿瘤进展与复发转移，其具体机制是AMPK 激活Parkin通过ATG5依赖性的自噬作用下调巨噬细胞 MHC-I的表达，削弱了巨噬细胞对肿瘤抗原呈递，进而抑制了抗肿瘤免疫反应（图1）。该研究揭示了Parkin作为巨噬细胞抗原递呈抑制因子的新功能，其靶向策略能够促进巨噬细胞活化T细胞从而抵抗免疫逃逸。
图1. 机制示意图
中山大学中山医学院博士后王馨语、博士毕业生李懿逸为该论文共同第一作者。陈俊教授、广州医科大学廖静教授及博士后王馨语为论文的共同通讯作者。该研究得到中山大学郑利民教授、蔡卫斌教授，四川省肿瘤医院欧娟娟教授，澳大利亚昆士兰大学余迪教授，及加拿大麦吉尔大学Edward Fon教授、Jean-François Trempe教授的大力协助。
原文链接：doi.org/10.1126/sciadv.adn8402
制版人： 十一
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