于韶荣教授：突破免疫耐药瓶颈，双抗联合方案或为破局之棋|2025 ELCC

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直击临床痛点，探索NSCLC免疫治疗优化策略

撰文 | 山顶上的小石头

2025年欧洲肺癌大会（ELCC）将于当地时间3月26-29日在法国巴黎隆重召开。在本次大会上，江苏省肿瘤医院于韶荣教授牵头开展的两项研究入选大会报道。为此，医学界特别邀请于韶荣教授对最新研究成果进行解读，探讨NSCLC免疫治疗优化策略的开展以及肺癌免疫治疗全程管理推进过程中的心得与体会。

驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗：不同PD-1抑制剂疗效相当

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，从根本上改变了驱动基因阴性NSCLC一线治疗的格局。基于KEYNOTE-407、KEYNOTE-189等多项经典研究的生存数据发布，免疫治疗联合化疗已经获得多部国内外指南的一致推荐，成为标准治疗方案。然而，关于不同PD-1抑制剂针对中国晚期NSCLC患者的真实世界数据仍不明确。

基于此，于韶荣教授团队研究生闫晓琪筛选了452例NSCLC患者进行了回顾性分析，以评估卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗在一线治疗中的疗效及安全性。最终结果显示，各组间的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）无明显差异(ORR：43.0% vs. 40.5% vs. 49.3% vs. 51.0%，P=0.33；mPFS：8.51 vs. 10.97 vs. 9.43 vs. 9.79 个月，P=0.31）。安全性方面，任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）或≥3级irAEs的发生率相似（P=0.21，P=0.63）。Cox回归分析结果显示，PD-1抑制剂的种类并不是影响PFS的独立预后因素。

图1：不同PD-1抑制剂在晚期NSCLC一线治疗中的疗效对比

基于样本量的限制和回顾性分析本身的偏移，本研究最终取得了阴性的结果。也就是说，针对中国晚期NSCLC患者的一线治疗而言，以上几种PD-1抑制剂的疗效及安全性相当，在生存预后的改善上并未表现出显著差异。

免疫耐药晚期NSCLC后线治疗：卡度尼利单抗联合抗血管生成或为潜在获益选择

对于驱动基因阴性的NSCLC，目前的一线治疗方案为化疗联合免疫治疗。然而，当免疫治疗出现耐药后，基于现有循证证据所呈现出的阴性结果，在后线治疗方案的选择上，无论是免疫治疗的再挑战还是双抗的再应用，国内外的指南共识均未给出最佳的推荐意见。

于韶荣教授介绍到：“卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双特异性免疫治疗药物，采用了IgG-ScFv结构，在保证肿瘤组织高存留的抗原差异化结合基础上，可快速介导独立的PD-1或CTLA-4内吞。由于其稳定的IgG1骨架结构，且引入了Fc段点突变，消除了Fc段效应功能，使得药物安全性问题更具保障。结合既往研究数据，相较于PD-1联合CTLA-4的联合疗法，卡度尼利单抗的毒性反应显著降低，具有确切的疗效和安全性优势。”

基于以上背景，于韶荣教授团队研究生吴霏对70例免疫经治耐药后接受卡度尼利单抗治疗的晚期NSCLC病例进行了回顾性分析，以探讨免疫耐药后卡度尼利单抗单药治疗或与化疗/抗血管生成药物联合治疗的获益潜在价值。

在对70例患者进行了回顾性分析后，最终结果显示，整体的ORR达到了21.43%（n=15），疾病控制率（DCR）为74.92%（n=52），没有患者实现完全缓解，mPFS为2.23个月（95%CI：1.87-2.93）。亚组分析结果显示，联合抗血管生成药物的患者ORR更高（29.55% vs. 7.69%，P=0.031），mPFS更长（2.47个月 vs. 1.87个月，P=0.022）。除此之外，对于既往免疫治疗获益的患者，在接受卡度尼利单抗治疗后，相较于未能实现免疫治疗获益的人群，在ORR（30.23% vs. 11.11%，P=0.044）和mPFS（2.90个月 vs. 1.70个月，P=0.015）上均取得了显著改善。

图2：不同亚组间的疗效评估

这些结果表明，对于免疫耐药的人群，卡度尼利单抗联合抗血管生成药物可以发挥协同抗肿瘤活性，尤其是对既往免疫治疗响应较好的患者，以卡度尼利单抗为基础的治疗可以显示出更好的治疗获益。也就是说，在免疫耐药患者的后线治疗选择上，将既往免疫治疗的获益情况纳入评估范畴，并在卡度尼利单抗的基础上联合抗血管生成药物，可能成为潜在的获益选择。

关于未来在免疫治疗耐药与序贯策略开展的研究探索，于韶荣教授也分享了自己的看法：“现阶段的小样本回顾性分析虽然给我们带来了一定的启发，但仍然需要开展多中心、开放式的前瞻性研究来积累高级别的循证证据。”在对免疫耐药人群进行更为全面的评估和精准的分层后，探讨卡度尼利单抗联合贝伐珠单抗或安罗替尼等抗血管生成药物的获益价值。

此外，对于PD-L1低表达人群而言，PD-1单抗单独应用的获益较差。既往的研究也证实，PD-1/CTLA-4双抗可以取得较好的治疗效果。目前，关于卡度尼利单抗在PD-L1低表达NSCLC患者一线免疫治疗获益的探索性研究正在进行当中，我们也期待卡度尼利单抗可以在PD-1阴性人群的治疗中取得令人满意的结果。

最后，于韶荣教授总结道，“对于驱动基因阴性的晚期NSCLC的一线治疗，在治疗获益相近的情况下，药物可及性及经济学也是临床中需要关注和考虑的问题。现阶段，我们的回顾性分析仅取得了初步的结论，后续还有赖于更大样本量的研究数据加以确证。在出现免疫耐药后，后线治疗方案的优化选择是目前临床实践中需要重点突破和解决的问题。对于特定人群而言，卡度尼利单抗联合抗血管生成药物是可以考虑作为潜在的获益选择的。如果后续可以开展更多的前瞻性研究，对于最终获得肯定性的结论将有十分重要的关键意义。此外，对于PD-L1阴性人群，卡度尼利单抗非常有希望在其一线治疗中展露头角，让这类人群获得更优的免疫治疗获益”。

专家简介

于韶荣 教授

• 江苏省肿瘤医院 内科科副主任 医学博士 主任医师 博士后合作导师

• 江苏省青年医学人才 江苏省“333高层次”人才 江苏省“六大高峰人才”

• 南京医科大学优秀中青年学术带头人

• 长期从事肺癌的基础和临床工作

• 江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 秘书长

• 江苏省抗癌协会化疗专业委员会常委

• 中国初保基金会肺癌生物标志物公益基金基金管理委员会常委

• 中国抗癌协会化疗专业委员会委员

• 国家抗肿瘤药物临床应用青年委员

• 中国老年医学学会中西医结合分会委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 江苏省医学会肿瘤学分会委员

• 江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员

• 江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员

• 加州大学旧金山分校访问学者 斯坦福大学肿瘤中心访问学者

• 主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项

• 获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项

• 参编肿瘤书籍四本 获国家发明专利两项

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审核专家：于韶荣教授

责任编辑：Sheep

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