中国药科大学发现耐药真菌感染“克星”

从微生物基因组中挖掘并生物合成出具有全新作用机制的抗真菌候选药物Mandimycin，突破了该类药物作用机制的固有理解。近日获悉，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室王宗强教授团队联合山东大学药学院尚卓教授，3月20日在国际顶尖学术期刊Nature以全文Article形式在线发表题为A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究论文，并在Nature官网专题报道。

每年，全球约170万人死于侵袭性真菌感染，其中，耐药真菌感染的病死率高达30%～80%。传统抗真菌药物（如两性霉素B、唑类、棘白菌素类等）因毒性大、靶点单一且易诱导耐药性，逐渐陷入治疗瓶颈。2024年，世界卫生组织首次发布全球优先真菌病原体清单，呼吁加快新型抗真菌药物研发。

王宗强教授作为中国药科大学兴药领军人才，长期致力于原创抗感染微生物药物发现与成药性研究，通过开发不依赖于活性筛选的技术手段，从微生物（宏）基因组中挖掘微生物来源的药物。

王宗强教授团队发现，为了在自然环境中保持竞争优势，抗生素产生菌已经进化出一套策略：通过分子修饰不断优化抗生素结构，以对抗耐药菌。通过基因组挖掘优势生物合成基因簇，有望突破基于活性筛选的传统抗生素研发瓶颈，发现具有新机制、新结构的抗耐药分子。基于这一“细菌逆向进化理论”，王宗强教授团队构建了一个包含31.6万株微生物基因组的庞大数据库，收集170多万条生物合成基因簇，并利用生物信息技术锁定了关键的生物合成基因簇。通过复杂的生物合成过程，成功制备出Mandimycin。

Mandimycin 有三大特点。广谱强效：对包括多重耐药的耳念珠菌在内的几乎所有真菌，均表现出显著的杀菌活性。诱导耐药试验未发现耐药菌株，预示其在临床应用中的耐药率极低。机制创新：通过双糖基侧链的修饰，Mandimycin能够靶向多种磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和磷脂甘油），有效破坏真菌细胞膜。这一新机制不仅增强了对耐药真菌的抗击能力，还显著降低了靶向甾醇所带来的潜在副作用。安全性提升：动物实验表明，在相同的杀菌条件下，Mandimycin的肾毒性和溶血性明显低于两性霉素B，同时其水溶性显著提高，为克服传统药物的毒副作用开辟了新路径。

由于其独特的结构特征和新颖的作用靶点，Mandimycin 具有极大的开发潜力，有望成为应对临床耐药真菌感染的新一代抗生素。尽管Mandimycin的发现为抗真菌药物感染带来了新的思路，但其靶向磷脂的机制也可能带来潜在的安全性问题。研究团队计划进一步探究其毒理机制，并全面评估其临床安全性与有效性。

本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室博士研究生邓启森、李银川为该论文共同第一作者，王宗强教授和尚卓教授为共同通讯作者，王宗强教授为最后通讯作者，中国药科大学为论文第一完成单位。