Immunity | “死亡蛋白”RIPK3如何在病毒感染中守护神经元

撰文 | Qi

当病毒入侵大脑时，神经元会启动“自杀程序”以阻止病毒扩散吗？最新研究发现，一种曾被贴上“死亡标签”的受体相互作用蛋白激酶3 （RIPK3） ，能在病毒攻击下化身救世主，通过抑制兴奋性神经传递如谷氨酸过度释放引起的兴奋性毒性 （excitotoxicity） 来促进神经元存活，防止其自毁【1-4】，但详细机制仍不清楚。

近日，来自美国罗格斯大学的Brian P. Daniels团队在Immunity杂志上发表了文章The kinase RIPK3 promotes neuronal survival by suppressing excitatory neurotransmission during central nervous system viral infection，他们证明RIPK3通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和转录因子CREB，驱动神经保护性转录程序，缓解由谷氨酸介导的兴奋性毒性并提高神经元存活率。这一研究为理解RIPK3在神经免疫调节中的新功能提供了重要线索，还为治疗神经病毒感染提供了潜在的治疗靶点。

为了研究RIPK3在神经元中对黄病毒属感染的响应，该团队首先对来自感染黄病毒 （如寨卡病毒(ZIKV)和西尼罗病毒(WNV)） 后的Ripk3基因敲除小鼠 （Ripk3-/-） 和野生型小鼠 （Ripk3+/+） 的原代皮层神经元进行了转录组分析。结果显示，在感染病毒的Ripk3-/-小鼠中，神经元死亡率显著上升，且与突触信号传导、长时程增强 （LTP） 以及神经递质释放相关的基因表达显示出差异。有趣的是，他们使用两种谷氨酸受体拮抗剂AMPAR拮抗剂GYKI 52466和NMDAR拮抗剂MK801显著提高了小鼠的存活率，提示RIPK3可能通过抑制兴奋性毒性促进神经元存活。

为了揭示RIPK3如何调控神经元活动，该团队进一步研究了CaMKII和CREB在RIPK3信号通路中的作用。CaMKII是一种关键的神经元调节激酶，参与多种神经传递和神经元存活相关的信号通路。他们发现，RIPK3在神经元中通过激活CaMKII来抑制NMDAR介导的钙离子内流，从而减少兴奋性毒性。免疫荧光和ELISA实验结果显示RIPK3的激活显著增加了神经元中CaMKII和CREB的磷酸化水平。若用CaMKII抑制剂KN93或CREB抑制剂666-15处理后，RIPK3的神经保护作用被显著削弱。以上数据表明，RIPK3通过CaMKII/CREB信号通路来调控神经元的转录程序，从而抑制兴奋性毒性并促进神经元存活。

综上，这项工作揭示了RIPK3在神经元中的新功能，即通过抑制兴奋性神经传递来促进神经元存活，不仅为神经免疫交互提供了新的见解，还为治疗神经病毒感染提供了潜在的治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.01.017

制版人：十一

参考文献

1. Daniels, B.P., Snyder, A.G., Olsen, T.M., Orozco, S., Oguin, T.H., 3rd, Tait, S.W.G., Martinez, J., Gale, M., Jr., Loo, Y.M., and Oberst, A. (2017). RIPK3 Restricts Viral Pathogenesis via Cell Death-Independent Neuroinflammation.Cell169, 301–313.e11. https://doi.org/10.1016/j. cell.2017.03.011.

2. Lindman, M., Angel, J.P., Estevez, I., Chang, N.P., Chou, T.W., McCourt, M., Atkins, C., and Daniels, B.P. (2023). RIPK3 promotes brain regionspecific interferon signaling and restriction of tick-borne flavivirus infection.PLoS Pathog.19, e1011813. https://doi.org/10.1371/journal.ppat. 1011813.

3. Sah, E., Krishnamurthy, S., Ahmidouch, M.Y., Gillispie, G.J., Milligan, C., and Orr, M.E. (2021). The Cellular Senescence Stress Response in PostMitotic Brain Cells: Cell Survival at the Expense of Tissue Degeneration.Life(Basel) 11, 229. https://doi.org/10.3390/life11030229.

4. Daniels, B.P., and Oberst, A. (2023). Outcomes of RIP Kinase Signaling During Neuroinvasive Viral Infection.Curr. Top. Microbiol. Immunol.442, 155–174. https://doi.org/10.1007/82_2020_204.

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