北京
笔者对于AI在专业领域的应用一直持些怀疑态度，比较好奇如何能在短短数秒的时间内从海量的文献中，整理出一个科学的答案。尤其是大部分文献是外文的情况下。一个可能原因是AI处理的信息并不是来自最原始的资料，而是在别人加工的基础上进行二次提炼和总结。
正巧前几天群里有同行提出了一个问题“临床起始剂量计算在IND申请的module 2.4中体现吗？”就着这一问题，来看下AI给出的答案与群里各位同行讨论的答案是否一致呢。
AI工具有很多，时间关系，挑选了其中比较常见的三款，即KIMI、豆包和Deepseek。问了一个相同的问题，即临床起始剂量计算应该放在IND申请的哪个文件中？
KIMI
豆包
Deepseek
三款软件中只有KIMI明确给出了需要在module 2.4中体现临床起始剂量计算。另外两款则主要建议在临床方案和研究者手册中体现。当然，deepseek模糊提示下需要在临床药理学和毒理学部分描述下起始剂量计算，感觉上说了些什么，又感觉什么也没说。笔者比较好奇KIMI的依据，点开其给出module 2.4这个答案引用的文献，是一篇名为《Considerations on the Calculation of the Human Equivalent Dose from Toxicology Studies for Biologic Anticancer Agents》的文章，可我左看右看上看下看，原来这个“AI”它不简单，这篇文章似乎压根并未提及module 2.4相关的内容，就列举了一些生物药计算FIH起始剂量的方法。猜测是KIMI从文章中提及的大量非临床研究数据和内容，联想到了module 2.4这个模块。总之，AI挺能说，挺敢说，给出的那么多“答案”里面总有真的答案。
撇开AI的逻辑不谈，关于临床起始剂量计算在IND申请的module 2.4中是否需要体现？如果按照ICH M4S(R2)——模块 2的非临床综述和非临床总结 非临床总结，模块4的组织相关要求，在“2.4非临床综述”部分需要包括非临床试验策略概述、药理学、药代动力学、毒理学、综合评估和结论、参考文献清单，并未提及起始剂量计算相关内容。换句话说，法规没有明确要求。
群里老师的答案也分为两派，一派是严格按照ICH相关要求，2.4模块中仅体现非临床研究内容，一派则认为2.4中应该加入FIH起始剂量计算的内容。这个问题无关IND批准与否，因为即使2.4中未纳入FIH起始剂量计算相关的内容，很多群友的过往经验显示并不影响临床试验的许可，毕竟临床部分会有这部分内容的体现，不存在缺项问题，只是呈现的位置不同。而且，很多同行认为本来就是个临床范畴的问题，应该放在临床部分。所以，本质上，这件事情倒不是科学性问题，而是策略问题，毕竟起始剂量计算是由非临床数据推算所得，且由CDE药理毒理专业的老师审评。当然，关于这点似乎也有群友有异议，认为是临床专业的老师负责FIH起始剂量审评。应该是有同行碰到过临床审评员提出过剂量相关的问题。细究起来，FIH起始剂量计算应该是CDE药理毒理专业主导，其它剂量相关问题如剂量爬坡策略则是由临床专业负责审评。如果不行，可以再去问下AI，开句玩笑。以上是笔者和一些业内同行的经验。那么，如果是药理毒理老师审评，重点审阅的文件自然是module 2.4和2.6，如果在2.4中总结完非临床研究内容后，把起始剂量计算相关内容再罗列下，毫无疑问，更方便审评老师的查阅。所以，从注册资料撰写角度，还是建议在非临床资料部分的最后，描述下FIH起始剂量计算的过程。
当然，关于为什么很多企业未在module 2.4呈现起始剂量计算内容也有些其它客观原因。很多企业，无论是pharma还是biotech，起始剂量计算的职能并不是由非临床部门负责，而是由临床药理部门或医学部门负责，企业内部部门之间很多信息也不是互通的，甚至各顾各的，各写各话，就出现了非临床和临床隔裂的局面。所以，监管部门药理毒理专业对应的起始剂量计算和药企临床部门负责这一业务，也是有些不太一致。无论如何，还是应该以方便药品审评为主，尤其国内审评任务普遍偏重，审评时限要求比较高的背景下。
与人方便，自己方便。都行个方便，大家都方便。
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