Neuron：氯胺酮重燃快乐之源！科学家揭示氯胺酮恢复伏隔核神经元可塑性机制

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氯胺酮是一种快速且持久的抗抑郁药，特别是对于对传统治疗无反应的重度抑郁。氯胺酮对于抑郁症的一个常见症状快感缺乏非常有效，但其背后的神经环路和突触变化尚不清楚。

基于此，2025年3月19日，华盛顿大学圣路易斯医学院Marco Pignatelli在Neuron杂志发表了“Ketamine rescues anhedonia by cell-type-and input specific adaptations in the nucleus accumbens”揭示了氯胺酮通过在伏隔核中特定细胞类型和输入路径的适应来拯救快感缺乏样表型，这一发现揭示了氯胺酮在治疗由压力引发的快感缺乏症状中的作用机制。

本文研究表明，伏隔核（NAc）对于氯胺酮在遭受慢性压力的小鼠中恢复快感缺失的效果至关重要。具体来说，单次接触氯胺酮能够恢复因压力导致的NAc-D1多巴胺受体表达的中型多棘神经元（D1-MSNs）上兴奋性突触强度的降低。通过细胞特异性药理学方法证实了这种突触修复对于氯胺酮对快感缺失的持久治疗效果是必要的。最后使用光遗传学和化学遗传学方法确定了相关突触的突触前来源，暗示了来自内侧前额叶皮层和腹侧海马的单突触输入的重要性。

图一 氯胺酮能够拯救由压力引发的快感缺乏

研究人员通过给小鼠给予慢性皮质酮（CORT），这是介导慢性压力对行为影响的主要鼠类应激激素来模拟慢性压力环境，并使用一系列行为测试评估其对快感缺乏的影响：包括糖水偏好测试、三箱社交性测试和蔗糖自我给药。结果显示，经过21天慢性CORT处理的小鼠相比未经历压力的小鼠表现出糖水偏好比例的减少以及与社交对象相处时间的缩短。然而，在每项行为测试前24小时给予单次亚麻醉剂量的腹腔注射氯胺酮（10 mg/kg）能够逆转这些在享乐行为上的缺陷。所有实验均观察了氯胺酮给药后24小时的效果，这是因为该时间点能够捕捉到氯胺酮的持久行为学效应，这种效应已知会超过药物清除的时间。重要的是，无论是未经历压力还是经历过压力并接受生理盐水或氯胺酮处理的小鼠，它们的基础运动活动水平没有差异。此外，采用慢性束缚应激（CRS）的小鼠也表现出类似的快感缺乏表型。为了评估慢性压力对努力相关动机的影响，研究人员还采用了一个逐步增加工作量（PR）的奖励计划进行蔗糖奖励，这使得能够在治疗过程的每个阶段对相同主体的努力动机进行纵向分析。结果发现，暴露于CORT后，小鼠为获得蔗糖奖励的工作动机下降，而单次氯胺酮注射可以逆转这一缺陷。植入安慰剂颗粒的小鼠在安慰剂暴露前后进行的PR程序测试中并未显示出任何动机损伤。综上所述，这些数据表明氯胺酮能在多方面显著且持久地改善由压力引发的快感缺乏症状，包括奖励敏感性和社交动机过程以及与努力相关的动机。

图二 增加D1-MSNs上AMPAR介导的突触传递对于驱动氯胺酮抗快感缺乏效果是必要的

接下来探究了单次体内接触氯胺酮是否通过改变NAc中的突触功能。使用仅在D1-MSNs或D2-MSNs中表达荧光蛋白的小鼠进行慢性CORT处理，随后给予单次腹腔注射生理盐水或氯胺酮。在24小时后，对小鼠进行了急性脑片全细胞记录以评估NAc中的突触功能变化。研究发现，与未经历压力的小鼠相比，接受生理盐水处理的CORT暴露小鼠在D1-MSNs而非D2-MSNs上表现出AMPA受体介导的自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）的幅度和频率减少。而单次氯胺酮暴露能够逆转这种由于CORT或CRS引起的sEPSCs幅度和频率的减少。此外，氯胺酮增强的AMPA受体介导的突触传递伴随着AMPA/NMDA比率的增加且这一变化特异性地出现在D1-MSNs中。与接受生理盐水处理或未经历压力的小鼠相比，氯胺酮并不影响NMDA受体电流或其动力学衰减时间。为了评估未经历压力的小鼠是否也能观察到相同的氯胺酮介导的突触特征，研究人员还在未经历压力的小鼠中重复了NAc内的突触实验。结果显示，在未经历压力的小鼠中，氯胺酮增加了NAc D1-和D2-MSNs中的突触效能，这与慢性压力环境下它对D1-MSNs的特定效果形成对比。因此，状态依赖性（压力 vs 无压力）是使氯胺酮诱导的行为相关可塑性成为可能的关键因素。最后，研究选择性地阻断D1-和D2-MSNs中由氯胺酮触发的持续性AMPA受体上的可塑性进一步验证了AMPA受体介导的突触传递增加与氯胺酮诱导的行为改善之间的因果关系。在经历压力的个体中，体内给予氯胺酮可以增加NAc D1-MSNs中的AMPA受体介导的突触效能，从而对抗快感缺乏症状。这些电生理学结果共同表明，氯胺酮通过调节特定类型的突触传递，特别是涉及D1-MSNs的突触，发挥其抗抑郁作用。另一组小鼠接受了相同的实验操作，随后进行了蔗糖自我给药测试。接受YM90K.1-DART注射的D1-cre小鼠在PR任务中未显示出显著的行为改善，而接受溶媒对照注射的小鼠则表现出显著改善。在A2A-cre小鼠中，未观察到YM90K.1-DART微注射的效果。综合这些数据表明，NAc中D1-MSNs上由AMPA受体介导的突触强度增强是氯胺酮缓解压力诱导的快感缺乏所必需的。这一发现进一步强调了D1-MSNs在氯胺酮抗抑郁机制中的关键作用，特别是通过调节AMPA受体介导的突触可塑性来恢复因慢性压力受损的奖励相关行为。

图三 特定输入通路对氯胺酮缓解压力诱导快感缺乏的控制

最后通过解析氯胺酮对压力诱导快感缺乏的拯救作用中NAc输入特异性调控的作用。作者采用了一种交叉遗传学方法在NAc内双侧注射一种逆行cre依赖性病毒，并在mPFC或VH内分别注射AAV-DIO-EYFP（对照组）或AAV-DIO-HA-hM4D(Gi)-IRES-mCitrine（实验组）。手术恢复后，在CORT处理的小鼠中，在氯胺酮注射前30分钟通过腹腔注射给予CNO。24小时后，在糖水偏好测试、社交行为测试和蔗糖自我给药测试中评估了小鼠的行为。表达hM4D(Gi)但预先接受溶媒处理的小鼠表现出显著的行为改善，包括糖水偏好比例、社交指数以及在逐步增加工作量奖励计划中获得的奖励数量。相比之下，在氯胺酮给药前抑制mPFC或VH到NAc的信息流动足以消除氯胺酮在所有三种行为测试中对CORT诱导快感缺乏的拯救作用。有趣的是，在氯胺酮暴露前阻止信息流向NAc导致了不同的行为模式，具体取决于mPFC或VH通路的沉默。具体而言，抑制VH通路导致小鼠进入社交室和首次鼻触以获取蔗糖奖励的延迟时间增加，并且还影响了总的社交进入次数。相反，抑制mPFC通路则影响了总的社交进入次数和鼻触次数。在VH或mPFC中表达AAV-DIO-EYFP的小鼠中，CNO注射并未影响氯胺酮在糖水偏好或社交任务中的行为表现改善能力。总体而言，mPFC-NAc和VH-NAc通路对于氯胺酮的抗快感缺乏效果均至关重要；VH-NAc通路在启动获取强化物的工作以及启动接近和返回社交互动方面具有独特的作用，而mPFC-NAc通路则在维持任务参与中发挥了更广泛的作用。

图四 全文摘要图示

总结

该研究强调了突触可塑性在NAc D1-MSNs中的一个基本作用，这种作用驱动了氯胺酮的抗快感缺失效应。研究表明，这些效应是通过恢复NAc的两个单突触输入的突触效能来实现的：这两个输入分别是内侧前额叶皮层和腹侧海马，它们分别控制享乐行为的不同组成部分。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.021