上海
【导读】NAT10参与调节细胞衰老。然而，其在肾小球疾病中的作用尚不明确。
3月19日，郑州大学第一附属医院研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“NAT10 mediates TLR2 to promote podocyte senescence in adriamycin-induced nephropathy”的研究论文。本研究中，研究结果表明 NAT10 通过与 TLR2 相互作用促进足细胞衰老和损伤。此外，它表明 NAT10 通过与 TLR2 相互作用来缓解阿霉素诱导的足细胞衰老，可能通过 P53-P21 依赖机制实现。因此，NAT10 可能成为治疗足细胞衰老和蛋白尿性肾小球病的新治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07515-1#Sec11
01
研究背景
阿霉素（ADR）肾病模型是临床研究局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的良好模型。FSGS的特征是大部分或全部肾小球弥漫性或节段性瘢痕形成。尽管有大量研究探索了FSGS的潜在分子机制，但目前的临床治疗策略仍需取得实质性进展。
近年来，人们对与衰老相关的肾功能下降愈发担忧。然而，肾衰老的发病机制及其相关的结构和功能变化仍不清楚。近期研究显示，与健康衰老的小鼠相比，局灶节段性肾小球硬化（FSGS）小鼠的足细胞损伤会诱导衰老。研究发现，阻断程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）信号传导可逆转老年小鼠的衰老表型，并改善 FSGS 小鼠模型的蛋白尿。这表明 FSGS 与衰老之间存在复杂的相互关联。此外，研究显示阿霉素（ADR）可诱导足细胞衰老。研究发现表明，药物不良反应（ADR）引起的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）与足细胞衰老之间存在复杂的相互关联。细胞衰老可在生理和病理情况下发生，导致 DNA 损伤，进而以 P53 依赖的方式触发细胞周期抑制剂 P21 的上调或 P16 的表达。
02
NAT10 的药物靶向作用可保护阿霉素损伤小鼠的足细胞免于衰老
此前已证实阿霉素（ADR）可诱导小鼠足细胞衰老。为进一步探究这一过程的机制，研究了雷莫丁（Remodelin）处理后肾小球中衰老相关蛋白的变化。蛋白质印迹（WB）分析显示，雷莫丁可减轻阿霉素诱导的 P53、P21、P16 和γH2AX（S139）的上调。免疫组化染色证实雷莫丁抑制了 NAT10 的表达，并降低了肾小球中 P53、P21 和 P16 的表达水平。为证明这些变化特异性地发生在足细胞中，通过共染 P21 和 P16 与足细胞标志蛋白 WT-1 进行了免疫荧光染色。结果表明 P16 和 P21 与 WT-1 共定位，这与 WB 和 IHC 分析观察到的趋势一致。这些发现表明雷莫丁通过降低足细胞中 NAT10 的表达来缓解阿霉素诱导的肾衰老。
雷莫丁可保护多柔比星诱导的小鼠模型中的足细胞免受衰老影响
03
NAT10 药理抑制和基因敲低可保护足细胞免于衰老
为确认 NAT10 在阿霉素（ADR）诱导的足细胞衰老中的作用，研究人员在培养的足细胞中进行了基因干预，并在 ADR 处理或转染 siNAT10 后评估了衰老相关蛋白的变化。蛋白质印迹分析显示，NAT10 表达的敲低减轻了 ADR 诱导的 P53、P21、P16 和γH2AX（S139）蛋白的增加。研究人员进一步研究了NAT10 敲低是否会影响 SA-β-gal 表达，结果表明降低 NAT10 能有效减少 SA-β-gal 表达。研究人员在 siNAT10 条件下对 P16 和 P53 进行免疫荧光检测发现，NAT10 敲低显著降低了 ADR 刺激的足细胞中 P53 和 P16 的核表达。这些发现表明抑制 NAT10 可减轻 ADR 诱导的足细胞衰老。
04
结论
总之，本研究揭示了 NAT10 在阿霉素诱导的肾病模型中对 DNA 损伤和衰老相关基因的调节起着关键作用。机制研究表明，NAT10 通过下调 TLR2 表达发挥抗衰老和保护作用。这些发现表明 NAT10 可能是阿霉素诱导的足细胞损伤和衰老的有前景的治疗靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07515-1#Sec11
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