为何毒品让人对特定环境上瘾？小小星形胶质细胞，掌控可卡因奖赏大开关

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伏隔核（NAc）中的星形胶质细胞通过调节谷氨酸能神经传递，在药物滥用诱导的突触可塑性中发挥动态作用。星形胶质细胞分泌的因子也可能参与了导致药物寻求行为的脑回路重新编程。

基于此，2025年3月19日法国巴黎索邦大学Vincent Vialou研究团队在Biological Psychiatry杂志发表了“Astrocytes control cocaine-induced synaptic plasticity and reward through the matricellular protein Hevin”揭示了星形胶质细胞通过基质蛋白Hevin调控可卡因诱导的突触可塑性和奖赏行为。

在此，作者研究了星形胶质细胞在体内的Ca2+信号以及星形胶质细胞分泌的蛋白Hevin在可卡因奖赏特性中的作用。在条件性位置偏好（CPP）实验中，使用体内光纤记录检测了NAc星形胶质细胞中的Ca2+信号。通过耗竭Ca2+和化学遗传学激活的方法，评估了星形胶质细胞Ca2+信号对可卡因CPP的贡献。同时通过成像中型多棘神经元树突棘、电生理记录和CPP实验，评估了可卡因在Hevin基因敲除小鼠及NAc星形胶质细胞中Hevin敲低后的效应。利用光片显微镜在脑切片中监测了Hevin的分泌情况。结果显示，可卡因在条件化过程中增加了星形胶质细胞中Ca2+信号的幅度。减弱星形胶质细胞中的Ca2+信号阻止了可卡因CPP，而增强这些信号则加强了这种条件化过程。星形胶质细胞的激活在体外引发了Hevin分泌的激增。NAc星形胶质细胞中Hevin敲低导致CPP减弱，并减少了可卡因诱导的中型多棘神经元的结构和突触可塑性。

图一 星形胶质细胞Ca2+信号的调节控制可卡因条件性位置偏好

作者使用光纤记录在自由活动的小鼠中监测了这些Ca2+信号，这种方法能够在CPP范式下记录细胞群体活动的时间动态。首先记录了星形胶质细胞GCaMP6f信号。CPP实验诱导了对与可卡因配对环境的强烈偏好。在预条件阶段（预测试）、习得阶段以及CPP中可卡因寻求行为的表达期间，作者监测了NAc（包括壳核和核心区域）中的星形胶质细胞Ca2+信号。在预测试期间测量的自发Ca2+信号具有相对较高的振幅和频率，表明存在阶段性同步。在两个条件化中注射可卡因后Ca2+信号的振幅显著增加，而注射生理盐水后则没有变化。随后，研究了由可卡因诱导的星形胶质细胞Ca2+活动是否在CPP测试阶段的药物配对环境中持续存在。尽管小鼠对可卡因配对环境表现出明显的偏好，但在CPP测试期间，Ca2+信号保持不变。这些结果表明，星形胶质细胞的Ca2+信号是情境依赖性的，仅在可卡因给药时发生，提示星形胶质细胞活动参与了药物条件反射背后的学习或关联过程。作者接下来通过GFAP启动子控制下的AAV介导表达人血浆膜Ca2+ ATPase（hPMCA2w/b）来减少Ca2+信号。Ca2+泵的表达显著抑制了自发性和诱发性Ca2+信号，表现为总数量、振幅、频率和持续时间相对于对侧未注射侧的显著减少。在NAc中表达hPMCA2w/b或对照GFP的小鼠接受可卡因（10 mg/kg）的CPP测试，与对照组相比，表达Ca2+泵的小鼠表现出可卡因CPP的下降。这些结果表明，NAc星形胶质细胞中的Ca2+信号参与了可卡因的奖赏效应。

图二 NAc星形胶质细胞中的Hevin表达对可卡因的奖赏特性有贡献

星形胶质细胞分泌的基质蛋白通过细胞间相互作用对突触形成和稳定至关重要，这表明它们可能在药物滥用暴露期间调节神经元的可塑性。通过免疫荧光分析成年小鼠大脑中Hevin蛋白（一种基质细胞糖蛋白，在神经元迁移、突触发生和突触可塑性等神经发育过程中起重要作用）的表达谱，发现其与相应mRNA的表达一致，在皮层、隔核、纹状体和NAc中有显著表达。在纹状体和NAc中，Hevin仅由星形胶质细胞和少量分布的PV中间神经元表达。接下来使用CPP实验分析了Hevin缺失对可卡因奖赏效应的影响。Hevin基因敲除小鼠的大脑中未检测到Hevin标记。与野生型小鼠不同，Hevin基因敲除小鼠在5 mg/kg剂量下未表现出CPP，而在10 mg/kg剂量下表现出显著降低的CPP评分。在基础状态下，Hevin基因敲除小鼠的运动活动未见异常。NAc星形胶质细胞中Hevin表达的这种下调明显削弱了小鼠对可卡因的CPP。相比之下，在Hevin敲低后，小鼠对蔗糖溶液的偏好未发生改变，这表明NAc星形胶质细胞中的Hevin在可卡因的奖赏特性中发挥了重要作用，而不会影响对自然奖赏的敏感性。

图三 化学遗传学激活NAc星形胶质细胞及Hevin敲低对可卡因条件性位置偏好的影响

为了进一步探讨星形胶质细胞Ca2+信号对可卡因奖赏特性的贡献，作者采用化学遗传学激活NAc中星形胶质细胞，给予CNO后均快速（1分钟内）且明显地增加了星形胶质细胞的平均Ca2+信号，且未观察到脱靶效应。为了测试增强星形胶质细胞Ca2+信号对可卡因奖赏特性的影响，对注射了hM3Dq的小鼠进行了低剂量可卡因的CPP实验，刺激星形胶质细胞Ca2+信号显著提高了小鼠对可卡因的CPP评分。Hevin基因敲除小鼠或NAc星形胶质细胞中Hevin敲低的小鼠在接受hM3Dq注射后，其可卡因的奖赏效应相较于注射hM3Dq的对照组显著降低。在没有可卡因配对的情况下，仅注射CNO并未在GFP或hM3Dq注射的小鼠中诱导CPP，这表明NAc星形胶质细胞内Ca2+信号的增加本身并不会产生奖赏或厌恶效应。综上所述，使用化学遗传学增强星形胶质细胞中的Ca2+信号可以增加可卡因的奖赏效应，而NAc星形胶质细胞中的Hevin对于这一效应是必需的。上述结果提示，Hevin对可卡因奖赏效应的影响可以通过NAc星形胶质细胞的激活来调节。这些结果提示，NAc星形胶质细胞在受到刺激时能够分泌Hevin。

总结

作者的研究揭示了星形胶质细胞活动及基质蛋白Hevin在可卡因诱导的奖赏效应和神经元可塑性中的作用。通过体内光纤记录检测发现，可卡因暴露增加了星形胶质细胞中Ca2+信号的幅度。星形胶质细胞中诱发的Ca2+升高被发现能够促进可卡因与条件化环境之间的学习关联，而细胞内Ca2+的耗竭则削弱了这种关联。此外，选择性敲低NAc星形胶质细胞中的Hevin减弱了可卡因诱导的奖赏效应以及NAc中MSN（中型多棘神经元）的突触可塑性。这些发现为Hevin在成年阶段脑功能中的参与提供了新的证据，特别是在药物依赖的情境记忆和突触适应中的作用。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2025.02.904