Cancer Research丨吴旭东课题组揭示致命脑瘤耐药机制并提出联合靶向治疗策略

弥漫性内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）常携带组蛋白变体H3.1/H3.3K27M突变，是儿童最致命的恶性肿瘤之一, 目前缺乏有效的治疗方法。

近日，天津医科大学基础医学院/肿瘤医院吴旭东课题组在

Cancer Research

Targeting the SP/KLF Transcriptional Regulatory Network Synergizes with HDAC Inhibition to Impede Progression of H3K27M Diffuse Intrinsic Pontine Glioma

研究团队长期致力于深入探索并拓展对多梳抑制性复合体（PRC）的基础认知，并发掘PRC功能失调的潜在致癌机制，为肿瘤靶向治疗提供新的理论依据。在本研究中，他们发现在H3K27M突变型DIPG中PRC2催化的H3K27me3缺失，SP/KLF转录因子家族异常活跃，其结合位点大量富集在肿瘤特异性开放染色质区域。通过靶向抑制SP1表达或使用新型抑制剂EC-8042阻断SP/KLF-DNA结合，可显著抑制肿瘤增殖侵袭能力。更关键的是，单用HDACi会意外"打开危险开关"——通过增强特定染色质区域的开放度，使SP/KLF转录因子更易激活促癌基因网络，反而促进肿瘤适应与侵袭能力。而联合使用EC-8042可精准阻断这一过程，部分恢复PRC2功能。该联合策略在小鼠脑干原位成瘤模型中遏制肿瘤侵袭性，使小鼠生存期显著延长。临床数据分析进一步证实，这种疗法诱导的基因表达变化与患者良好预后密切相关。这一发现不仅为DIPG治疗开辟了新路径，更为实体瘤表观遗传治疗耐药机制研究提供了新范式。

图：HDACi虽然抑制DIPG细胞生长，但是激活SP/KLF转录调控网络而“促癌”；EC8042联合治疗抑制肿瘤侵袭性。

天津医科大学基础医学院实验师孔雨、硕士研究生王凡及副教授荆韧威为论文的共同第一作者，吴旭东教授为本文的通讯作者。该研究得到了上海交通大学唐玉杰教授、天津医科大学孙少凯教授和赵倩副教授、北京天坛医院孙宇大夫的技术支持。

天津医科大学基础医学院/肿瘤医院吴旭东教授致力于表观遗传学及肿瘤药理学研究，相关研究成果发表在Mol Cell (2022)、Cell Res (2015)、PLoS Biol (2020)、Nat Commun (2018/2025)、Cell Rep (2024a/2024b)、Cancer Res (2021/2025) 等杂志。因团队发展需要，常年招收生命医学领域的博士后。要求应聘者能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在主流杂志发表过文章，具有生物化学与分子生物学、细胞生物学、生物信息学等相关研究领域背景，有意者请投递简历。

全文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-2227/753893/Targeting-the-SP-KLF-Transcriptional-Regulatory

制版人： 十一

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