「速递」世界睡眠日｜嗜睡症药物盘点

转自：九洲药业

关于嗜睡症

嗜睡症是一种慢性神经系统疾病，会影响大脑控制睡眠－觉醒周期的能力。嗜睡症患者在醒来后可能会感到休息充足，但随后一整天都会感到非常困倦。许多嗜睡症患者晚上的睡眠也会变得不连贯，这意味着他们无法长期保持睡眠状态。

在正常的睡眠周期中，人们在大约60到90分钟后进入快速眼动（REM）睡眠。REM睡眠是人们做梦最多的睡眠阶段。大脑在此睡眠阶段保持人的肌肉松弛，从而阻止他们实现梦境。

嗜睡症患者的睡眠和清醒周期调节被打乱（称为碎片化睡眠）。因此，清醒和睡眠之间的界限变得不那么明显，睡眠和清醒的元素可能会混合在一起。嗜睡症患者通常会更快地进入REM睡眠，通常在入睡后15分钟内。他们还可能在清醒时出现肌肉无力或REM睡眠中的梦境活动。

嗜睡症会严重影响日常活动。如果嗜睡症未得到诊断或治疗，它会影响情绪健康、社交互动和清晰思考的能力，从而影响学习、工作和社交生活。

嗜睡症药物

哌甲酯影响着神经递质转运体，作为最早用于治疗发作性睡病的药物，它是一种中枢神经兴奋剂，是我国受到严格管制的第一类精神药品，由于它具有成瘾性，美国FDA也给予了黑框警告。

Modafinil和armodafinil作为觉醒促进剂，它们间接激活多巴胺受体，在临床上用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病和轮班工作障碍相关的过度嗜睡。Modafinil由R和S两种对映体组成，armodafinil是modafinil的R对映体，具有不同的药代动力学特征，armodafinil的达峰时间更迟，半衰期更长，全身暴露量更高。

Sodium oxybate（XYREM）作为一种GABA B受体激动剂，用于治疗伴有猝倒症的发作性睡病、白天过度嗜睡，它能够改善发作性睡病所有核心症状，也具有很高的成瘾性，美国FDA的黑框警告里也提到了中枢神经系统抑制和误服。另一款相同作用机制的calcium/sodium/magnesium/potassium oxybate（XYWAV），将钠含量降低了92%，能够减少心血管风险，让更多具有潜在心血管疾病风险的嗜睡症患者人群也能使用。

Solriamfetol作为一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病相关的过度嗜睡，由于其不会刺激多巴胺的释放，因而减轻了患者上瘾的风险。

Pitolisant是一种组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，用于治疗伴有猝倒症的发作性睡病、白天过度嗜睡，同时也是首款美国FDA批准的未被DEA列为管制物质用于治疗发作性睡病患者的药物。但它也有一些值得注意的地方，包括具有引起QT间期延长的风险，以及严重肝损伤的患者会引起药物暴露量的增加，从而引发更多不良事件。或许由于这类型药物在安全性上难以做出重大突破，历史上不少同类竞品都折戟在临床研究阶段了，如JNJ-31001074、TS-091、LML-134、SUVN-G3031等。

目前在嗜睡症药物上研究最火热的当数食欲素受体激动剂了。负反馈通路连接食欲素神经元和单胺能神经元，当食欲素神经元受损时，食欲素水平会降低，导致这些神经递质系统失衡，可能导致发作性睡病。

▲食欲素与发作性睡病之间的关联

2023年，Emmanuel Mignot博士和Masashi Yanagisawa博士因发现嗜睡症的病因（食欲素系统）而获得了生命科学突破奖。这是全球奖金最高的科学奖，又被称为豪华版的诺贝尔奖。

据不完全统计，目前活跃在临床阶段的食欲素受体激动剂大约有6种，分别为mazindol、TAK-861、ALKS-2680、ORX-750、TAK-360和E-2086。若加上开发受挫的TAK-925和TAK-994，武田公司算是在食欲素受体激动剂里布局最多的公司了，足足将4款候选分子推进到临床阶段。

简略回顾整个嗜睡症药物的发展史，从一开始具有成瘾性或中枢神经系统抑制的管制类药物，逐渐开发出不受管制的中枢神经系统安全性更高的药物。目前正有大量针对嗜睡症病因（食欲素系统）的候选药物想要拿下这一困扰人们多年的疾病，但依旧有一些难以解决的安全性问题，如肝毒性、心血管风险以及视觉障碍等亟需科学家们去一一解决，期待早日开发出更优秀的嗜睡症药物。

▲活跃的临床在研嗜睡症药物

▲活跃的临床在研嗜睡症药物结构

参考资料

1.https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/narcolepsy

2.https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/09/emmanuel-mignot-wins-breakthrough-prize-for-discovering-cause-of.html

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21118743/

4.https://sleepreviewmag.com/sleep-treatments/pharmaceuticals/prescription-drugs/xywav-xyrem-difference/

5.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6247449/

6.https://www.neurologylive.com/view/pitolisant-offers-advantages-in-narcolepsy-treatment

7.https://www.frontiersin.org/journals/molecular-neuroscience/articles/10.3389/fnmol.2018.00220/full

8.各药物FDA label

（转自：九洲药业）