《细胞》揭示免疫检查点LAG3新机制！将推动癌症精准治疗

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近年来，免疫疗法的迅速发展逐步重塑了癌症治疗的整体格局。以免疫检查点抑制剂为代表的新型疗法，通过激活人体自身的免疫系统来精准攻击肿瘤细胞，展现出巨大的潜力。在免疫细胞中，存在许多类似“刹车”功能的免疫检查点分子，它们的主要作用是调控免疫细胞的活性，避免因免疫反应过度活跃而对健康组织和细胞造成损伤。然而，癌细胞也会利用这一机制，通过激活免疫检查点通路来抑制T细胞的抗肿瘤能力，从而实现免疫逃逸。

目前，针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）等免疫检查点的抑制剂已经在癌症治疗中展现出显著的疗效。除此之外，淋巴细胞激活基因3（LAG3）近年来也逐渐成为研究热点。LAG3主要在激活的T细胞表面表达，其功能与PD-1和CTLA-4类似，能够抑制T细胞的活化，从而协助肿瘤逃避免疫系统的攻击。2022年，美国FDA批准了首款靶向LAG3的药物上市，这一里程碑事件标志着肿瘤免疫治疗领域再次取得重要突破。

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当然，LAG3靶向疗法仍然存在需要改进的空间，例如如何提高临床响应率，以及如何精准筛选出可能从中受益的患者群体。要解决这些问题，还需要对LAG3的作用机制进行更加深入的研究。

3月17日，上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组及百济神州沈志荣团队在《细胞》（Cell）杂志在线发表了全新研究论文。该研究首次阐明了免疫检查点LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了基于功能性生物标志物的疗效预测体系，为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。

研究团队首次发现，LAG3在与配体结合后，会迅速触发其胞内区域发生多泛素化修饰。泛素化是一种蛋白质修饰过程，通过将泛素分子连接到目标蛋白上，调控其功能和稳定性。在大多数情况下，配体诱导的受体泛素化通常作为一种负反馈机制，通过降解激活的受体来避免信号通路的过度激活。然而，对于LAG3而言，多聚泛素化并不会导致其降解，而是通过一种独特的方式增强了LAG3的免疫抑制功能。

进一步研究表明，LAG3的泛素化发生在一个高度保守的赖氨酸残基（K498）上。在静息状态下，LAG3的信号域嵌入在细胞膜内，从而抑制其功能的发挥。然而，配体介导的泛素化能够显著削弱LAG3与细胞膜之间的相互作用，并引发LAG3构象的变化，使信号域从细胞膜上释放出来，进而激活其免疫抑制功能（图1）。

▲图1. 免疫检查点LAG3激活的分子机制示意图（图片来源：原始论文[1]）

随后，研究团队构建了一批携带LAG3突变的小鼠。实验结果显示，具有LAG3泛素化修饰缺陷如同LAG3缺失的小鼠一样，其T细胞在抗原刺激下能够分泌更多的细胞因子，并展现出更强的扩增能力。此外，这些小鼠在接受抗PD-1治疗后，能够显著抑制肿瘤生长。

基于以上的机制发现，研究团队还开发了用于疗效预测的功能性生物标志物（LAG3和CBL共表达）。较传统的单一表征LAG3表达的生物标志物，功能性生物标志物具有非常显著的优势：在临床研究中，功能性生物标志物能够准确区分治疗获益人群，其表达水平在获益组较非获益组升高51.7倍；相比之下，传统表达生物标志物仅显示出6.5倍的差异且无统计学意义（图2）。

▲图2. 表征LAG3功能的生物标志物可预测LAG3药物疗效（图片来源：原始论文[1]）

综上所述，这项研究揭示了LAG3通过泛素化调控其抑制功能的新机制，为理解LAG3在肿瘤免疫逃逸中的作用提供了新的视角。同时，LAG3/CBL作为潜在的生物标志物，将有助于实现精准医疗，提高LAG3阻断治疗的效果。这类更精准、更有效的癌症免疫疗法有望为更多患者带来治愈希望。

上海科技大学生命学院博士后姜勇、博士生戴安冉与黄雨薇、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李华博士与美国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作者。上海科技大学副教授王皞鹏、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员、美国匹兹堡大学医学院Dario A.A. Vignali教授、北京大学肿瘤医院孔燕教授以及百济神州沈志荣博士为论文的共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。该项目得到了基金委原创探索项目、尚思探索学者项目以及上海市科学技术委员会项目的资助。

参考资料：

[1] Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.014

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