西湖大学最新Nature；杨剑团队绘制人类大脑疾病的“空间地图”，破解抑郁症的细胞定位

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

想象一下，如果科学家能像导航定位一样，在大脑中找到与抑郁症或精神分裂症相关的细胞的位置，这将为精准医疗带来怎样的变革？

2025 年 3 月 19 日，国际顶尖学术期刊Nature发表的一项最新研究，通过前沿的空间转录组学技术——gsMap，首次绘制出人类复杂疾病相关的大脑细胞“空间地图”，揭示了精神疾病（精神分裂、抑郁症）背后的“空间密码”，标志着我们在理解人类复杂疾病（性状）的生物学基础方面迈出了重要一步。

该研究以：Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits 为题，于2025 年 3 月 19 日发表在了Nature期刊，西湖大学、西湖实验室、未来产业研究中心杨剑课题组研究员为论文通讯作者，西湖大学博士研究生宋立阳和陈文浩为论文共同第一作者。

传统方法的困境：大海捞针

在过去十年里，科学家们通过全基因组关联研究（GWAS）发现了数万个与疾病相关的基因位点，但始终面临一个根本性难题：这些基因究竟在哪些细胞中发挥作用？

单细胞测序技术虽然能识别这些细胞类型，但却像拆散拼图一样丢失了细胞在组织中的空间位置信息。

传统方法如同在黑暗中摸索——我们知道了哪些基因与哪些疾病相关，却不知道它们在哪些细胞中工作，更不知道这些细胞在大脑中的具体位置。

技术革命：空间转录组学遇上 AI 算法

在这项最新研究中，西湖大学杨剑团队开发的gsMap（复杂性状遗传信息的细胞空间图谱）技术，如同给细胞装上“北斗导航”：

1、空间定位：利用空间转录组学技术记录每个细胞的基因表达和三维坐标；

2、基因导航：整合 GWAS 数据库中的疾病遗传信号；

3、智能筛选：通过图神经网络（GNN）识别基因表达相似的同质细胞群；

4、时空关联：建立疾病基因与特定空间细胞群的分子联系。

这项技术突破性地解决了单细胞数据噪声大、空间信息缺失的难题，精度达到单细胞级别。

颠覆性发现：破解精神疾病的空间密码

将 gsMap 应用于大脑空间转录组学（包括小鼠、食蟹猴和人类大脑）数据，研究团队揭示了惊人规律：

谷氨酸能神经元在多种大脑相关疾病（性状）中呈现显著的关联信号。然而，这些关联信号在不同疾病（性状）中存在不同的空间分布模式，例如，相比于情绪性状（例如抑郁症），精神分裂症相关的谷氨酸能神经元在空间分布上更接近认知性状（例如智商）。这表明了精神分裂症在细胞层面及脑区分布上可能与认知能力高度重叠，提示了认知相关脑区的受损可能构成其主要病理特征。这些发现也解释了为何精神分裂症患者常伴认知损伤，而抗抑郁药物对前额叶皮层更敏感。

研究团队进一步分析了海马区域这个精神分裂症相关谷氨酸能神经元的富集区，发现越靠近海马 CA1 区背侧的谷氨酸能神经元与精神分裂症的关联越强，且表现出钙信号转导及调控基因的上调；而抑郁症相关的谷氨酸能神经元则在中脑和内侧前额叶皮层深部富集，表现出神经元可塑性基因的上调。

抑郁症相关的谷氨酸能神经元在食蟹猴内侧前额叶皮层（14r区）深部

结合现有药物数据库，研究团队发现，内侧前额叶深部的高表达基因在精神药物靶点基因中的富集程度是其他大脑皮层区域的 16 倍，这突显了该脑区在抑郁症干预和靶向治疗中具有关键作用。

研究团队表示，这些发现就像找到了大脑疾病的邮政编码，未来医生可以根据患者的大脑细胞分布特征，选择最匹配的靶向药物。研究团队已建立了开放获取的数据库（https://yanglab.westlake.edu.cn/gsmap(https://yanglab.westlake.edu.cn/gsmap），涵盖了 30 种大脑相关疾病（性状）的细胞级空间图谱。

研究团队接下来计划：

1、构建人类全身器官的疾病细胞三维图谱；

2、开发AI辅助诊断系统；

3、探索细胞空间特征与药物治疗响应的关系。

随着空间组学技术成本下降，未来或可实现个性化“细胞图谱”诊疗——通过一张分子图谱，预见疾病风险，定制专属治疗方案。

总的来说，这项研究突破不仅改写了我们理解大脑疾病的方式，更开启了“空间精准医疗”的新纪元。当科学家能精确定位疾病相关的细胞“坐标”，攻克精神疾病的战役终于有了精准的导航图。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08757-x