上海
肝细胞癌（HCC）是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，患者5年生存率仅为18%，晚期患者预后极差。尽管靶向药物 （如索拉非尼、仑伐替尼） 和免疫检查点抑制剂 （如PD-1/PD-L1抗体） 的应用改善了部分患者的生存，但多数患者在二线治疗失败后缺乏有效选择。溶瘤病毒作为一种新兴疗法，通过选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原并激活全身抗肿瘤免疫，为晚期HCC提供了潜在治疗方向。然而，早期溶瘤病毒 （如 JX-594） 因疗效不足或毒性问题未能广泛应用。VG161是一种经过基因改造的溶瘤疱疹病毒 （HSV） ，可表达IL-12、IL-15、IL-15Rα及PD-1/PD-L1阻断融合蛋白，旨在增强免疫激活并重塑肿瘤微环境 （TME） 。
2025年3月19日，浙江大学梁廷波团队在Nature上发表了文章Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma。本研究首次通过多中心I期临床试验评估VG161在难治性HCC患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。
本研究纳入44例对标准系统治疗无效的晚期原发性肝癌患者 （其中40例为HCC） ，分为剂量递增 （11例） 和剂量扩展 （33例） 阶段。患者接受VG161瘤内注射，剂量范围从1.0×10⁶至5.0×10⁸ PFU 。研究通过监测不良事件、肿瘤影像学评估 （采用mRECIST标准） 、外周血免疫指标及单细胞测序等技术，全面分析VG161的安全性和作用机制。
安全性方面，VG161耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或治疗相关死亡。最常见不良事件为发热 （86.4%） 、低白蛋白血症 （65.9%） 和淋巴细胞减少 （84.1%） ，仅1例患者出现面瘫 （治疗后恢复） 。药代动力学显示，VG161在血液中短暂存在 （24小时内可检测到） ，未在尿液、粪便或唾液中检出病毒脱落。
疗效方面，37例可评估HCC患者的客观缓解率（ORR）为18.92%，疾病控制率 （DCR） 为64.86%。中位无进展生存期 （PFS） 为2.9个月，总生存期 （OS） 为12.4个月。亚组分析显示，既往接受检查点抑制剂治疗超过3个月 （PreCPI >3m） 的患者生存获益更显著 （中位OS 17.3个月 vs. 7.4个月） 。值得注意的是，非注射病灶的坏死和缩小程度优于注射病灶，提示VG161可能通过激活全身免疫产生“远隔效应”。
机制研究发现，VG161显著改变了肿瘤免疫微环境。单细胞RNA测序显示，治疗后肿瘤内CD8+ T细胞和NK细胞浸润增加，T细胞克隆扩增显著。此外，VG161治疗后肿瘤血管生成相关基因 （如VEGF通路） 表达下调，而免疫检查点分子 （如PD-L1） 表达上调，提示联合免疫治疗可能进一步增效。研究团队还开发了基于差异表达基因 （SEZ6、AKR1C1等） 的疗效预测模型ViroPredict 1.0，可有效区分高/低获益患者 （高风险组OS显著延长，P<0.001） ，并在TCGA数据库中得到初步验证。
VG161在难治性HCC患者中展现出良好的安全性和初步疗效，为三线治疗提供了新选择。其作用机制涉及重塑肿瘤免疫微环境、激活系统性抗肿瘤免疫，并可能逆转既往治疗耐药。亚组分析提示，VG161联合检查点抑制剂或后续系统治疗 （PST） 可进一步延长生存。研究同时证实，常用抗乙肝药物 （如恩替卡韦） 不影响VG161的复制或疗效，这对乙肝高发的HCC患者至关重要。
然而，本研究样本量较小 （44例） 且为单臂设计，需通过更大规模的多中心试验验证结果。此外，ViroPredict模型的临床应用需更多数据支持。未来研究将探索VG161与其他疗法的联合策略，并扩展至更广泛的人群 （如非亚洲患者） 。总体而言，VG161为晚期HCC的免疫治疗开辟了新路径，其独特的溶瘤与免疫协同机制有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08717-5
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