Paxlovid 2.0：新一代 COVID 抗病毒药物进入最终人体试验阶段

早在 2021 年，也就是疫情最严重的时候，辉瑞公司的科学家们就发现了一种新型抗病毒分子，这种分子旨在阻碍 SARS-CoV-2 病毒的复制能力。 临床试验进展迅速，到年底就研制出了第一种口服COVID抗病毒药物，名为nirmatrelvir。

这种药物的研发速度令人惊叹。 尽管使用的是 2000 年代初为抗击第一次 SARS 疫情而生产的分子骨架，但科学家们还是动用了一切可用的尖端技术，以创造出一种能够针对这种新出现的冠状病毒的定制药物。

最终，一种名为 Paxlovid 的药物诞生了。 但是，就像许多迅速发展的事物一样，它远非完美无缺。 这种新型抗病毒分子的一大问题是，人体会迅速将其代谢掉。 因此，为了减缓这一过程，该分子必须与另一种名为利托那韦的药物同时服用。

利托那韦是一种较老的药物，最初是在 20 世纪 80 年代作为抗病毒药物开发的，用于抗击艾滋病毒。 虽然它能轻微抑制艾滋病毒的复制，但科学家们很快发现，它在阻断人体用来代谢某些外来分子的关键酶的活性方面更为有效。 因此，利托那韦最终成为了一种有用的药物，可以与其他一些药物同时使用，帮助提高它们的疗效。这是一个不完美但有效的解决方案。

不可否认，nirmatrelvir和利托那韦的组合很有价值，它能帮助易感患者清除体内的病毒，降低死亡率和住院率。 然而，利托那韦的副作用也是个问题。 服用过帕克洛韦的人可能都熟悉服用帕克洛韦时产生的可怕金属味，这是利托那韦造成的。

但更危险的是利托那韦对患者正在服用的其他药物的影响。 利托那韦抑制的酶不仅会阻碍人体对冠状病毒抗病毒药物的代谢，还会减缓人体对各种药物的代谢。 它还会减缓人体对各种药物的代谢，从羟考酮等阿片类药物到免疫抑制剂，甚至是咪达唑仑等镇静药物。基本上，Paxlovid 对许多病人来说都是不安全的。

因此，在过去几年里，辉瑞公司的科学家们一直在做一些有趣的化学实验，对nirmatrelvir的分子进行调整，希望能找到一种方法，在不需要使用利托那韦的情况下，减缓人体代谢尼马瑞韦的速度。 通过机器学习和人工智能驱动的建模相结合，科学家们可以模拟数十种不同分子的效果，最终找到最可能有效的候选分子。 最终产生了一种名为 ibuzatrelvir 的新分子。

2024 年进行的临床前和初步人体试验显示，ibuzatrelvir 是安全的，其疗效可能至少与第一代同类药物相当。 2024 年 12 月，辉瑞启动了最后一个阶段的测试，即一项大型三期试验。

该试验将在确诊 COVID 24 小时内（症状出现五天内）招募 2000 多名参与者。 参与者包括成人和青少年，他们将随机接受ibuzatrelvir或安慰剂治疗五天。 除了跟踪住院等主要结果外，该试验还将监测药物和安慰剂之间的病毒载量差异，并评估初始治疗后长达六个月的Long-COVID迹象。

在去年年底接受传染病新闻网站Contagion Live的采访时，辉瑞公司发现与早期开发部主管夏洛特-阿勒顿（Charlotte Allerton）希望这种新的抗病毒迭代药物能帮助一大批以前无法服用Paxlovid的易感患者。 她还指出，ibuzatrelvir对SARS-CoV-2中正在出现的突变具有抗药性，这意味着无论病毒发生什么变化，这种药物都将是有价值的。

Allerton说："目前令人担忧的变种是由于SARS-CoV-2病毒的尖峰蛋白发生了突变。然而，与PAXLOVID一样，ibuzatrelvir通过抑制SARS-CoV-2病毒高度保守的Mpro蛋白酶来阻断病毒复制，从而在细胞内发挥作用。 这种机理表明，ibuzatrelvir 和 Paxlovid 一样，对目前令人担忧的变种病毒仍然有效。"

如果一切按计划进行，ibuzatrelvir 最快将于 2026 年上市。