STTT | 北大肿瘤医院沈琳/张小田教授团队前瞻Ⅱ期研究实现胃癌罕见亚型精准治疗突破

2025年3月14日，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所、消化系肿瘤整合防治全国重点实验室、实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室沈琳教授和张小田教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial”的研究论文。该研究是首个针对产AFP胃癌这类预后差的罕见胃癌亚型的前瞻性干预性研究，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX一线治疗产AFP胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。

产AFP胃癌（AFPGC）是一种罕见但侵袭性强的胃癌亚型，占所有胃癌病例的1.3%~15%。与普通胃癌相比，AFPGC生物学行为恶劣，进展迅速，对胃癌常规治疗的疗效不理想，缺乏理想治疗方案，是一类预后极差的胃癌亚型，因此亟需针对这一特殊胃癌亚型开发有效的治疗策略。

CAP 06研究是首个专门针对产AFP胃癌设计的临床试验，采用Simon两阶段设计，纳入36例患者。治疗方案为卡瑞利珠单抗（200mg，d1，q3w）联合阿帕替尼（250mg，qd）和SOX方案4个周期，之后无进展者继续接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼维持治疗，最长持续24个月，主要终点为全分析集的客观缓解率（ORR）。

在这项研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX的方案对产AFP胃癌显示出令人鼓舞的肿瘤反应和生存获益。确认的ORR达到了66.7%，包括2例CR和22例PR，DCR达到88.9%。值得注意的是，所有SD患者均出现肿瘤缩小，其中1例未确认PR的患者肿瘤缩小达55.3%。中位PFS达到7.8个月，9个月和12个月PFS率分别为39.2%和35.3%。中位OS达到18.0个月，9个月和12个月OS率分别为76.7%和67.0%。中位缓解持续时间（DoR）为8.4个月，中位至缓解时间（TTR）为1.4个月，表明患者通常在治疗早期即可快速获得缓解。更长期的随访发现6例患者实现了长期生存（PFS>14个月），表明部分产AFP胃癌患者可获得持久临床获益。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为44.4%（16例），主要为中性粒细胞减少（16.7%）、高血压（8.3%）、贫血（5.6%）、血小板减少（5.6%）和腹泻（5.6%）。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率为8.3%（3例）。未观察到治疗相关死亡，也没有患者因不良反应停用全部研究药物，仅3例（8.3%）患者停用了某一研究药物，表明该联合方案长期用药的耐受性良好。

在探索性研究部分，研究将患者分为持久临床获益（DCB, PFS≥ 6months）组和无持久获益（NDB, PFS＜6months）组，并对肿瘤样本进行了生物标志物的分析。基因测序的结果发现产AFP胃癌最常见的体细胞改变是TP53突变（80%），其次是MCL1（32%）、CCNE1（24%）和ZNF217（24%）。与TCGA数据相比，产AFP胃癌中TP53突变率显著更高，而ARID1A突变率显著降低。研究发现LRP1B突变和PI3K通路改变仅存在于无持久获益（NDB, PFS＜6 months）组患者中，与较差的PFS相关。同时，LRP1B突变与CD8+T细胞和PD-1+CD8+T细胞浸润减少相关，而PI3K通路改变则与T细胞浸润减少相关，表明肿瘤内在分子特征可能通过影响免疫微环境来调节治疗反应。

在免疫微环境分析中，研究发现DCB组患者具有更高的CD3+T、CD4+T和CD8+T细胞密度。特别是PD-1+CD8+T细胞、PD-L1+CD4+T细胞和CD4+FOXP3+CTLA4+T细胞在DCB组中显著富集。

该研究基于团队前期建立的“有效评分”参数，即在距离中心细胞0-10um内所配对的周围细胞的平均数量，比较DCB患者和NDB患者的肿瘤细胞的有效评分，发现对于治疗反应长期应答的患者即DCB的患者，CD8+T、PD-1+CD8+T、CTLA4+FOXP3+CD4+T细胞的有效评分要显著高于NDB患者。此外，由于治疗方案包括抗血管生成剂阿帕替尼，研究团队进一步研究了10 μm半径内CD31+细胞的周围细胞的有效评分，以探索TICs与血管之间的相互作用，发现在DCB组CD3+T细胞的有效评分显著高于NDB组。

综上，CAP 06研究作为针对产AFP胃癌设计的前瞻性临床试验，在临床治疗和机制研究层面取得重要突破：研究不仅通过卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX联合治疗方案为AFPGC这类预后差的胃癌亚型提供了新的治疗策略，同时该研究还系统解析了AFPGC肿瘤分子特征及免疫细胞空间分布规律，首次揭示了血管周围T细胞富集与临床获益的显著关联，从微环境重塑角度阐释了抗血管生成药物与免疫治疗的协同机制，为个体化治疗方案的优化提供了关键理论依据。

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