抑制“铁死亡”！郑大一附院/中国科学院合作发文：抑制肝癌进展的又一治疗策略

【导读】m5C在肝细胞癌（HCC）的进展中发挥重要作用。铁死亡失调与HCC密切相关。然而，表观遗传mRNA m5C修饰对肝癌铁死亡的影响尚不清楚。

3月15日，郑大一附院/中国科学院研究人员合作在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting YBX1-m5C mediates RNF115 mRNA circularisation and translation to enhance vulnerability of ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现YBX1通过m5C修饰促进（RNF115）mRNA的翻译，从而抑制铁死亡，促进HCC的发展。这项研究揭示了 YBX1 在 m5C 修饰的 mRNA 翻译和铁死亡中的作用机制，突显了其作为肝细胞癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70270

01

研究背景

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病例的 90%，总体 5 年生存率约为 18%。RNA 甲基化修饰在多种癌症的发生和发展中起着关键作用。m5C修饰是一种常见的 RNA 修饰形式，广泛存在于各种 RNA 种类中。除了调节 mRNA 的稳定性外，m5C 修饰还调控 mRNA 的核输出和翻译。mRNA 中 m5C 甲基化失调通过改变其表观遗传特征促进肿瘤进展。之前的研究发现，主要的 m5C 甲基转移酶 NOP2/Sun RNA 甲基转移酶 2（NSUN2）促进了 GRB2 mRNA 的 m5C 甲基化，从而促进了 HCC 的进展。最近的研究表明，YBX1 调节特定 mRNA 的翻译。然而，m5C 修饰在 YBX1 介导的翻译调控中的作用尚不清楚。

目前的研究表明，铁死亡参与了肝细胞癌（HCC）的发展和治疗响应。铁死亡是一种依赖铁离子的脂质过氧化过程。已发现几种诱导铁死亡的小分子物质，它们通过清除脂质过氧化物发挥作用。然而，介导铁死亡的关键信号通路和表观遗传调节因子仍不清楚。NSUN 蛋白家族中的几种蛋白质与铁死亡有关。然而，还需要进一步的研究来确定 m5C 修饰是否通过调节铁死亡来介导肿瘤进展。

02

NSUN2 是 RNF115 mRNA 的 m5C 甲基转移酶，可抑制铁死亡

研究人员对已知介导 mRNA m5C 修饰的甲基转移酶与 RNF115 转录本之间的相关性进行了分析。两种特异性靶向 NSUN2 的 si-RNA 构建体显著降低了 RNF115 的表达。研究人员在后续实验中均使用 si-NSUN2-2（以下简称 si-NSUN2）。然而，NSUN2-wt 的过表达（而非 NSUN2-mut）促进了 RNF115 的表达。此外，NSUN2 的敲低降低了mRNA 的整体m5C 修饰水平以及 RNF115 mRNA 的 m5C 修饰水平。此外，NSUN2 敲低显著抑制了过表达的 RNF115-wt 的荧光素酶活性，而过表达 RNF115-mut 则消除了 NSUN2 的调节作用。尤其是，NSUN2 敲低抑制了 YBX1 与 RNF115 mRNA 之间的相互作用。此外，YBX1 敲低消除了过表达 NSUN2 对 RNF115 表达的促进作用。这表明 NSUN2 对 RNF115 的调节依赖于 YBX1。NSUN2-wt 的过表达显著促进了肝癌细胞的增殖，而 NSUN2-mut 的过表达则没有这种作用。此外，RNF115 的过表达逆转了 NSUN2 敲低诱导的脂质活性氧的积累。这些结果表明，NSUN2 通过介导 RNF115 mRNA 的 m5C 修饰来抑制铁死亡。

（NSUN2）是RNF115 mRNA中抑制铁凋亡的（m5C）甲基转移酶

为了评估RNF115在HCC中的临床意义，研究人员在TCGA数据集中分析了RNF115的表达水平。RNF115在HCC中的表达高于正常组织。同样，WB、IHC和DEN-initiated HCC模型分析也显示RNF115在HCC中升高，并且在HCC患者样本和DEN-initiated HCC模型中，RNF115蛋白表达与YBX1呈显著正相关。此外，RNF115的表达随着HCC的进展而逐渐上调。RNF115表达上调与患者总生存期（OS）降低相关。这些发现表明RNF115对HCC的发展至关重要。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70270

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

热门推荐活动 点击免费报名

线上｜2025年3月19日19:00-20:30

▶ “流式细胞术助力CAR-T细胞治疗：淋巴细胞亚群分析与疗效预测” 专题网络研讨会

上海｜2025年6月12-15日

▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛

北京｜2025年09月19-20日

▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会

点击对应文字 查看详情