JACS：九洲药业手性不对称催化合成技术研究获突破

导读

近日，浙江九洲药业严普查团队与南开大学元素有机化学全国重点实验室谢建华教授课题组以及天津大学黄跟平教授课题组合作，在该领域取得了突破，首次利用超高效手性螺环铱催化剂Ir-SpiroPAP实现了4－取代-3-乙氧基羰基喹啉类化合物的高效氢化，以高产率（最高95%产率）、高对映选择性（最高99% ee）和高效率（1840 TONs）获得手性1,4-二氢喹啉类化合物，相关成果已在国际化学期刊Journal of the American Chemical Society上在线发表。

背景介绍

手性1,4-二氢喹啉1,4-DHQs是一类重要的含氮杂环手性砌块，广泛存在于天然产物和手性药物分子中，如ABCB1抑制剂手性4-芳基-1,4-二氢喹啉、有效抑制紫杉醇耐药癌细胞增殖的NSC756093、抗癌和抗增殖活性的SSE1806以及对Hep G2和MCF-7具有细胞毒性的 alashamine A等。但目前其传统的合成方式主要通过手性拆分或者使用当量的手性砌块，反应原子经济性以及效率相对较低。而利用过渡金属不对称催化合成该结构化合物的成功案例鲜有报道，关键原因在于1,4-DHQs容易发生进一步氢化得到手性四氢喹啉，其选择性控制较为困难。

论文信息：

Enantioselective Synthesis of Chiral 1,4-Dihydroquinolines via Iridium-Catalyzed Asymmetric Partial Hydrogenation of Quinolines

Chang-Liang Zhu, Xueyuan Yan, Huai-Yu Bin, Xiong Wu, Zheng-Yan Huang, Pu-Cha Yan*, Genping Huang*, Jian-Hua Xie*, Qi-Lin Zhou,

Journal of the American Chemical Society

Cite this: J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 7, 5725–5735

https://doi.org/10.1021/jacs.4c13618

Published February 5, 2025

手性螺环铱Ir-SpiroPAP作为一类超高效手性催化剂，目前可实现简单酮、酮酸酯、消旋酯、缺电子烯烃等化合物的不对称催化氢化反应，作者为实现利用高效手性螺环铱催化剂Ir-SpiroPAP解决手性1,4-二氢喹啉（1,4-DHQs）类化合物高效不对称合成问题，设计发展了“添加酯基活化底物”的策略—在喹啉的3-位引入缺电性的酯基，以增强其C3-C4位置碳碳双键的极性和缺电子性，进一步通过手性螺环铱Ir-SpiroPAP实现负氢的3,4-或1,4-加成，随后通过异构化或者直接得到1,4-DHQs。生成的1,4-DHQs中的碳碳双键对于手性螺环铱Ir-SpiroPAP表现为相对惰性，阻止其进一步氢化生成手性四氢喹啉化合物，从而解决了喹啉部分不对称氢化选择性的问题。

作者通过系统的条件筛选，建立了最优的反应条件：以叔丁醇锂（40 mol%）为碱，手性螺环铱催化剂(R)-1b（0.5 mol%）为催化剂，乙醇为溶剂，氢气压力为50 atm、反应温度为40℃。在该条件下，模型底物2a能以93%的收率以及95% ee值得到相应的手性1,4-二氢喹啉化合物(R)-3a。随后，作者对反应的底物普适性进行了详细的考察，涉及两种类型的底物：

(1) 3-乙氧羰基喹啉：主要考察了喹啉4-位的取代基效应，对于4-位不同电性的取代芳基，绝大部分拓展的产物ee值均在90%以上，最高可达99%。此外，反应还可兼容喹啉5、8位给电子及平电子取代基，ee值均在90%以上，其中给电子取代的产物ee值可达97% (3s)。

(2) 呋喃酮并喹啉类底物：主要考察了9-位取代基情况，反应可兼容芳基、杂芳基芳烯基以及烷基，最高可达99%的ee值。当喹啉环C2位有取代基时，反应活性有显著降低，但仍可得到较好的ee值。

作者进一步研究发现，将催化剂用量降低至底物用量的1/2000，模板底物仍可得到92%收率以及94% ee值，转化数高达1840。随后，作者对氢化产物进行了进一步的转化，实现了褪黑激素MT2受体激动剂、杂氮杂鬼臼毒素类似物NSC750212和NSC756093等生物活性分子的不对称合成，显示了该反应良好的应用潜力。

作者通过机理实验和DFT计算对反应机理进行了深入的研究，机理实验表明3-位吸电子基对反应有至关重要的作用，若3-位无吸电子取代基，则反应不发生，氘代实验表明反应很可能经过1,4-或3,4-加成机理，这与作者设想的路径一致。DFT模拟计算的结果表明，氢化反应过程经历了负氢转移、H2断裂的分步机理，铱催化剂中的N-H通过与底物形成N-H---O氢键和N-H---π相互作用来稳定过渡态，

综上，作者通过在喹啉3-位引入酯基活化底物的策略，利用高效手性螺环催化剂Ir-SpiroPAP首次实现了过渡金属催化的喹啉部分不对称催化氢化反应，成功合成了高对映选择性的手性1,4-二氢喹啉类化合物，最高以95%的收率和99%的ee值获得产物，并支持克级规模反应TON最高可达1840。所得产物可进一步转化为褪黑激素MT2受体激动剂、杂氮杂鬼臼毒素类似物NSC750212和NSC756093等生物活性分子，具有较好的应用潜力。机理实验表明，在喹啉环的3-位引入吸电子基团是反应成功的关键。DFT计算表明反应通过负氢转移和H2断裂的分步路径进行，立体选择性由H2裂解步骤决定。该研究解决了喹啉部分不对称催化氢化选择性控制的问题，为相关研究提供了全新的思路和策略。

来源：九洲药业