头孢治肺炎，却治成了“精神病”！是啥原因？

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一文带你了解抗生素相关脑病（AAE）~

在临床会发现使用抗生素期间，患者偶尔会出现烦躁，意识不清，幻觉等中枢神经症状，家属否认患者曾经有过类似的症状，因此产生质疑。通常查询患者的用药史，会发现的确有可疑抗生素引起了患者的中枢神经系统症状。

先来看一则病例

患者，女，86岁，因“咳嗽咳痰5天，气喘3天”之主诉入院。

现病史：5天前受凉后出现发热，体温38℃，伴咳嗽，咳痰，白色粘痰，量不多，自服“莫西沙星”等药物3天，体温正常，咳嗽咳痰仍存在，3天前出现气喘，尚可平卧休息，自服“多索茶碱”效不佳，今来我院进一步诊治，发病以来，精神、夜休差，食欲减退。

既往史：2年前行胆总管结石行经内镜逆行胰胆管造影（ERCP），曾有“肝脓肿”病史，经治疗后好转。

入院查体：体温 37.8℃，血压 182/72mmHg，脉搏 88次/分，呼吸 22次/分 。

营养不良，贫血貌，车入病房，神志清，精神差，胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，语颤无增强及减弱，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及散在哮鸣音及摩檫感。

胸部CT：双肺纹理增粗，左肺下叶后基底段胸膜下絮状模糊影。

查体：体温 37.8℃，血压 182/72mmHg；

血常规：白细胞 0.7×109/L，中性粒细胞百分比（NE%）47.5%，血红蛋白（HGB）83g/L，血小板（PLT）43×109/L。

C-反应蛋白：11.2mg/L。

痰涂片检查：G+球菌少量、G-球菌少量。

心电图：窦性心律，房室传导延缓，异常电轴左偏，缺血性T波改变。

肌酐清除率：29.5ml/min。

入院诊断：1.双肺肺炎；2.高血压病。

治疗经过：入院后选用头孢吡肟（2g q12h）广谱抗感染治疗。

头孢吡肟治疗第2天患者全天烦躁不安，坐卧不宁，心率 80次/分，血压 126/70mmHg，神经内科会诊后分次给予异丙嗪及地西泮肌注后无改善。

第3天患者仍反复出现烦躁，坐卧不宁，不能配合检查及治疗，不能进食，患者症状不能缓解。停用头孢吡肟，改用美罗培南抗感染治疗，第5天患者症状好转。

头孢治肺炎，为啥治成了“精神病”？

该患者为什么会出现一系列中枢神经症状呢？临床药师认为有可能是患者在治疗过程中发生的抗生素相关脑病（antibiotic-associated encephalopathy，AAE）！一般来说，AAE是在抗生素治疗过程中，由抗生素引起脑功能障碍，临床表现出一系列神经精神症 状[1]。

头孢吡肟引起抗生素脑病的机制

头孢吡肟引起抗生素脑病的可能机制：

①竞争性拮抗：头孢菌素类的β-内酰胺环与神经递质抑制剂γ-氨基丁酸（GABA）受体有相似的结构，竞争性拮抗GABA与其受体结合，干扰GABA活性或减少其生成，从而抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶活性，使神经元兴奋性增加。

②血-脑脊液屏障功能不全：一般情况头孢吡肟不易透过血脑屏障，但当肾功能不全时，通过有机酸竞争性抑制抗菌素活性转运体，使得血脑屏障通透性增高和血浆蛋白结合率下降，从而导致脑脊液中头孢吡肟浓度升高，并拮抗 GABA而引起神经毒性反应[2,3]。

头孢类抗生素脑病主要危险因素

癫痫患者：头孢类抗生素可诱发癫痫发作。

慢性肾功能衰竭及血液透析患者：头孢类抗生素经肾脏排泄减少，造成药物在体内蓄积，常规剂量亦会出现神经毒性反应。

65岁以上老年人：肝肾功能下降，半衰期延长，血药浓度升高；受动脉硬化等老年病影响，血脑屏障功能减退，药物易进入脑脊液等。

图1 头孢类抗生素脑病危险因素

易引起脑病的头孢类抗生素

据国内文献报道，可引起头孢类抗生素脑病的药物主要有：头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢呋辛、头孢唑林等（见下表）。

这些抗生素的一个共同特点就是肾清除率较高。

例如头孢吡肟属第四代头孢菌素，在肾功能不全患者中导致脑病的发生率较高，可能与其几乎全部经过肾脏排泄相关。再如，头孢曲松虽经肝肾双通道排泄，但易通过血脑屏障，也易引起抗生素脑病。慢性肾衰患者，最好避免使用。

图2 各代头孢的肾清除率及每日最大剂量（静脉滴注）

患者属于重度肾功能不全，在静脉使用头孢吡肟后第三天出现烦躁不安、坐卧不宁，不能配合检查及治疗，在改用美罗培南后症状缓解。Li等回顾性分析42例头孢吡肟诱导的脑病，平均年龄为75.8±11.8岁，其中50%的患者伴有慢性肾病（CKD），43%的患者伴有急性肾损伤（AKI），其中76%的患者剂量调整合理，有3位患者发生AAE时肾功能正常。86%的患者接受抗癫痫治疗，40%的患者住院期间死亡。

作者认为头孢吡肟诱发的脑病发病率与死亡率较高，头孢吡肟剂量调整后或肾功能正常患者仍可出现神经毒性症状[4,5]。因此，在临床中要严格掌握抗菌药物适应证，选择神经毒性较小的药物，根据肌酐清除率调整剂量，用药期间后应密切观察病情；抗菌药物使用期间一旦出现脑病症状，应高度警惕AAE，及时停药是关键，并对症支持治疗。

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参考文献：

[1]孔钦翔; 张照如; 李家斌; Kong Qin-xiang; Zhang Zhao-ru; Li Jia-bin. 抗菌药物相关性脑病研究进展. Res Prog Antibiot-Assoc Enceph 2017;42:621–5. doi: 10.3969/j.issn.1001-8689.2017.07.016.

[2]Lizarraga,K.J.,Heros,D.O.,Adams,D.,Lang,A.E.,&KannerA.M.(2018).Opsoclonus-myoclonus-encephalopathy induced by cefepime.Journal of the Neurological Sciences. doi:10.1016/j.jns.2018.10.028

[3]汪浩，葛卫红，常翠娥.头孢吡肟致神经毒性 46 例文献分析[J].中国药房，2010，21（28）：2649-2651.

[4]韦凤，胡 稀，陈 剑 波.65 例头孢吡肟致中枢神经系统损害文献分析[J].中国药物应用与监测，2013，10（3）：150-153.

[5]Li H-T, Lee C-H, Wu T, Cheng M-Y, Tseng W-EJ, Chang C-W, et al. Clinical, Electroencephalographic Features and Prognostic Factors of Cefepime-Induced Neurotoxicity: A Retrospective Study. Neurocrit Care 2019;31:329–37. doi: 10.1007/s12028-019-00682-y.

[6]王安起.头孢菌素类药物致尿毒症患者脑病的文献分析[J].中国药房，2013,24（12）:3997

[7]Chatellier D，Jourdain M，Mangalaboyi J，et al.Cefepime inducedneurotoxicity：an underestimated complication of antibiotherapyin patiertswith acute renal failure[J]. Intensive Care Med，2002，28（2）

责任编辑：梦琳

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