小分子口服药物在路易体痴呆2b期研究延长期取得积极初步结果

CervoMed Inc.公布了Neflamapimod治疗路易体痴呆的2b期RewinD-LB研究延长期前16周的积极成果。与旧胶囊和安慰剂相比，新胶囊可提高血浆药物浓度，并显著改善临床指标，包括临床痴呆症综合评定量表(CDR-SB)和阿尔茨海默病合作研究-临床总体印象变化(CGIC)，表明该药物有可能改变疾病进程。

路易体痴呆是第三大最常见的脑部退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病和帕金森病。患有这种疾病的患者会在大脑神经细胞中积累蛋白质沉积物，称为路易体。这会对认知能力产生负面影响，包括注意力、判断力和推理能力以及运动功能。

目前，美国FDA和欧洲药品管理局尚未批准任何针对性治疗方法。当前的标准疗法是胆碱酯酶抑制剂疗法，该疗法已获准用于治疗阿尔茨海默病，虽然通常会暂时改善路易体痴呆患者认知能力，但并不会影响疾病的运动部分。

Neflamapimod是一种研究中的口服小分子脑渗透性药物，可抑制p38MAP激酶的α异构体。在临床前研究中，neflamapimod可逆转突触功能障碍，尤其是路易体痴呆中受影响最大的大脑部分——基底前脑胆碱能系统。

在涉及400多名受试者的1期和2期临床研究中，neflamapimod已被证明具有良好的耐受性。AscenD-LB 2a期临床研究的结果表明，与安慰剂相比，neflamapimod改善了痴呆严重程度和功能灵活性。在评估的最高剂量下，neflamapimod还改善了认知测试的结果。在没有阿尔茨海默病合并病理的受试者中的治疗缓解是显著的，且大于总体研究人群。

2b期研究延长期

在2b期RewinD-LB研究中，152名受试者完成16周双盲、安慰剂对照随机分配治疗期，随后有149名受试者进入了为期32周、开放标签的延长期，在此期间所有受试者都接受Neflamapimod治疗。

Neflamapimod在研究的双盲期未达到任何疗效终点，CervoMed对研究失败原因的假设是在该阶段使用的试验药物胶囊提供的血浆药物浓度低于预期，并且实际上剂量不足。因此，在延长期采用了新胶囊。

延长期期间，55人接受双盲期使用的同一批次胶囊(“旧胶囊”)，94名在全部或部分16周内接受了新批次胶囊（“新胶囊”）；从延长期的第1天开始46个，第4周开始22个，第8周开始26个)。进入延长期的旧胶囊接受者中有87.3%和新胶囊接受者中有91.5%完成了此阶段的前16周治疗。

CDR-SB结果

按照方案和统计分析计划的规定，采用重复测量的线性混合效应模型来分析CDR-SB相对于起始的变化，CDR-SB是研究双盲期的主要终点指标。

从研究双盲期结束（即延长期第1天）到延长期第16周，新胶囊组的CDR-SB变化低于旧胶囊组（差异=-0.73，95%CI：-1.14，-0.32；p<0.001）。

当从研究的起始到延长期的第16周进行分析时（即包括研究前32周的所有数据，从初始阶段的第1天到延长期的第16周），与安慰剂相比，新胶囊显示出积极的益处(差异=-0.45，95%CI:-0.78，-0.15；p=0.003)。

两种比较的差异在筛选血浆ptau181<2.2pg/mL（ 2a期研究中阿尔茨海默病相关共病证据的临界值）的受试者中更加显著。

CGIC结果

在延长期的第8周给药的CGIC中，服用新胶囊的患者得分有所提高（4.02 vs 服用旧胶囊的患者得分4.46，p=0.035），表明服用新胶囊的患者病情恶化的程度较小。在筛查血浆ptau181<2.2pg/mL的受试者中也观察到了更大的差异（服用新胶囊的患者得分3.90 vs 服用旧胶囊的患者得分4.45，p=0.011）。

此外，在受试者内部分析中（即比较在双盲期服用安慰剂和在延长期服用新胶囊的受试者的结果），与服用安慰剂的受试者相比，服用新胶囊的受试者的CGIC得分有所降低（3.94 vs .4.46，p=0.035）。

安全性

旧胶囊和新胶囊均表现出相似的耐受性特征，并且在延长期内未发现新的安全信号。

在延长期内，使用新胶囊的受试者的跌倒发生率低于使用旧胶囊的受试者（7.4% vs 所有受试者的14.5%；在筛查血浆ptau181<2.2pg/mL的受试者中，4.0% vs 15.4%，p=0.025）。

与研究双盲期使用安慰剂的受试者相比，在延长期内使用新胶囊的受试者测量的跌倒发生率也较低（7.4% vs 所有受试者的18.8%，p=0.04；在筛查血浆ptau181<2.2pg/mL的受试者中，4.0% vs 19.7%，p=0.007）。

药物动力学

如前所述，在受试者内部比较(N=13)中，新胶囊的平均血浆药物谷浓度显著高于旧胶囊(5.1对4.0ng/mL，p=0.03)。迄今为止进行的分析表明，旧胶囊的生物利用度低于预期，这与胶囊的使用年限以及长期老化导致的较差溶解动力学有关，而不是化学降解。

CervoMe表示，延长期前16周的结果与双盲期失败原因的假设一致，新胶囊不仅提高了血浆药物浓度，还改善了研究双盲期用作主要终点和关键次要终点的指标。此外，neflamapimod对CDR-SB的临床效果的一致性和幅度与 2a期研究结果相似。完整的32周延长期结果预计将于今年晚些时候公布，随后与监管机构确定最终的3期研究计划。

参考来源：‘CervoMed Announces Positive Results from the Extension Phase of its Phase 2b Clinical Study of Neflamapimod in Patients with Dementia with Lewy Bodies’，新闻稿。CervoMed Inc.；2025年3月10日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。