Research | 线虫Fat-1可跨物种治疗MAFLD与动脉粥样硬化

来源：Research科学研究

近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组报道线虫Fat-1基因通过促进PPARα的核定位可以有效地治疗高脂血症、代谢障碍相关脂肪性肝病和动脉粥样硬化。相关成果以“Fat-1 ameliorates MAFLD and atherosclerosis through promoting the nuclear localization of PPARα in hamsters”为题发表在Research上。

Citation:Wenxi Zhang,Jiabao Guo,Guolin Miao,Jingxuan Chen,Yitong Xu,Pingping Lai,Lianxin Zhang,Yufei Han,Sin Man Lam,Guanghou Shui,Yuhui Wang,Wei Huang,Xunde Xian.Fat-1 ameliorates MAFLD and atherosclerosis through promoting the nuclear localization of PPARα in hamsters.Research.0:DOI:10.34133/research.0577

1 研究背景

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已然跃升为我国慢性肝病之首。据2023年流行病学调查数据，在普通成人中，MAFLD患病率高达44.39%。MAFLD与代谢综合征、2型糖尿病以及动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的高发紧密相连。以ASCVD为代表的心血管疾病，不仅是全球健康的头号杀手，在我国城乡居民死因顺位中亦位列榜首。高脂血症作为MAFLD与ASCVD共同的风险因子，与心血管事件的发生休戚相关，然而当下我国降脂治疗率仍不理想，在ASCVD超高危患者中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）长期达标率仅30.1%，亟待开发新型高效的降脂药物。

Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）是人类必需的脂肪酸，只能从膳食中获取，具有调节血脂、抗炎等诸多作用。补充n-3 PUFAs是一种常用的降脂策略，然而外源性补充n-3PUFAs治疗代谢性心血管疾病的效果仍存在争议，且存在多不饱和脂肪酸易氧化等诸多局限性。因此，如何内源性升高n-3 PUFAs成为研究热点。来自于线虫的Fat-1基因，能编码n-3去饱和酶，将n-6 PUFAs转换为n-3 PUFAs，内源性升高n-3 PUFAs。然而这种酶在高等哺乳动物体内不存在，目前仅能通过转基因手段将Fat-1导入到动物体内，尽管大部分的研究表明Fat-1转基因能减轻代谢相关疾病的严重程度，但仍有报道表明Fat-1转基因后血脂不降反增，脂肪肝并未得到缓解等不良的结果，因此需要更多的研究证明Fat-1对代谢性疾病的作用及机制。

2 研究进展

本研究中，研究人员首先构建了表达Fat-1的AAV9载体，给WT仓鼠颈静脉注射AAV9-Fat-1及对照空载病毒AAV9-Null，构建有效表达Fat-1的仓鼠模型，并喂食28周的标准饲料（CD）或喂食4周CD后进行24周高脂肪饮食（HFD）诱导MAFLD模型，探究在生理或者高脂状态下Fat-1对血脂的影响。Fat-1治疗能够降低CD和HFD条件下WT仓鼠的血浆甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和游离脂肪酸（NEFA）的水平，升高高密度脂蛋白的水平（HDL-C），同时还能优化载脂蛋白的含量和脂蛋白谱的分布（图1）。

图1 Fat-1改善WT仓鼠的血脂谱

AAV9-Fat-1能有效地改善MAFLD中肝损伤、肝脏脂质蓄积、炎症和纤维化等症状，升高肝脏中以DHA为主的n-3 PUFAs及其衍生的生物活性脂质HDHA、EDP的含量（图2）。Fat-1通过增加肝细胞中PPARα的核定位，激活PPARα信号通路，增强脂肪酸氧化，抑制Srebp1c介导的从头脂质合成和p38 MAPK/cPLA2介导的炎症通路来发挥保护作用（图3）。之后，研究人员在HepG2细胞中验证Fat-1通过促进PPARα入核来增加其核定位从而减轻脂质蓄积（图4）。此外，在WT仓鼠中用GW6471抑制了PPARα后，Fat-1的保护作用消失，进一步证明了Fat-1依赖于PPARα发挥保护作用（图5）。

图2 AAV9-Fat-1治疗WT仓鼠中HFD诱导的MAFLD

图3 Fat-1激活WT仓鼠肝脏中PPARα信号通路

图4 Fat-1促进HepG2细胞中PPARα入核

图5 PPARα被抑制后Fat-1的保护作用消失

为探究Fat-1对自发性高脂血症的作用，研究人员在LDLR-/-仓鼠中表达AAV9-Fat-1，然后给予CD饮食28周，发现Fat-1依然能够改善LDLR-/-仓鼠的血脂谱，且升高了血浆中多不饱和脂肪酸的水平（图6）。在CD饮食下，LDLR-/-仓鼠的肝脏并未出现明显病变，表达Fat-1后维持了其肝脏稳态，但升高了以EPA为主的n-3 PUFAs（图7）。

图6 Fat-1改善LDLR-/-仓鼠自发性高脂血症

图7 Fat-1升高LDLR-/-仓鼠肝脏中的n-3 PUFAs

AAV9-Fat-1治疗减轻了HFD条件下WT仓鼠和CD条件下LDLR-/-仓鼠的动脉粥样硬化斑块面积，以及斑块中的脂质蓄积和炎症（图8）。

图8 AAV9-Fat-1能治疗动脉粥样硬化

3 未来展望

本研究结果表明Fat-1内源性升高n-3 PUFAs及衍生的生物活性脂质，作为PPARα的配体，通过促进PPARα入核来增加其核定位，激活PPARα信号通路，促进脂肪酸氧化，抑制从头脂质合成和炎症，从而改善高脂血症、MAFLD和动脉粥样硬化。本研究为开发基于Fat-1的基因治疗方法、实现一药多用提供了有力依据，也为跨物种治疗代谢性心血管疾病提供了潜在的治疗靶点，具有广阔的应用前景。

4 作者简介

冼勋德，北京大学心血管研究所研究员，血管稳态与重塑全国重点实验室PI，博士生导师，国家级海外高层人才项目获得者，北京大学博雅青年学者。主要从事脂代谢紊乱与代谢性疾病研究，创建了世界领先的以拟人化仓鼠为特色的脂代谢紊乱疾病模型研究平台。在Circulation Research，Nature Communications，Military Medical Research， Theranostics，Metabolism，EBioMedicine和Research等期刊上发表学术论文60余篇，获批国际和国家专利11项，荣获北京市自然科学二等奖，北京市医学科技一等奖，中国实验动物学会优秀青年人才奖。目前担任中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会常务委员、国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席及国际动脉粥样硬化学会旗下期刊Atherosclerosis编委。