STTT丨贝锦新研究团队揭示EB病毒劫持组蛋白去甲基化途径促进上皮肿瘤恶性进展的新机制

EB病毒 （Epstein-Barr virus, EBV） 是首个被发现的人类肿瘤相关病毒，每年全球因EBV感染新发的肿瘤病例约20万例。其中，源自上皮组织的恶性肿瘤——鼻咽癌 （Nasopharyngeal carcinoma, NPC） 和EBV相关胃癌 （EBV-associated gastric cancer, EBVaGC） 占比高达80%，严重威胁着人类的健康。尽管众多研究已证明EBV与这些上皮恶性肿瘤的高度关联，然而其驱动肿瘤发生和发展的致癌机制仍未被完全解析。

组蛋白修饰是表观遗传学的重要调控机制之一，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等多种修饰类型。研究表明，组蛋白修饰的变化在肿瘤的恶性进展中发挥关键作用，且靶向异常表达的组蛋白修饰因子已显示出良好的抗肿瘤效果。已有研究揭示EBV感染可以影响上皮肿瘤宿主基因的组蛋白修饰的改变，然而其具体机制仍未明确。因此，鉴定EBV介导的相关上皮肿瘤中组蛋白修饰关键因子，并深入探讨其作用机制，将有助于理解EBV致病机制，探索潜在的表观遗传治疗靶点，从而为EBV相关上皮肿瘤的治疗提供新策略，改善患者预后。

近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了题为Epstein-Barr virus hijacks histone demethylase machinery to drive epithelial malignancy progression through KDM5B upregulation的研究论文。该研究利用单细胞转录组、全转录组等多组学数据分析，鉴定了赖氨酸去甲基酶5B（Lysine demethylase 5B, KDM5B）为EBV相关上皮肿瘤恶性进展过程中的关键组蛋白修饰因子；进一步结合体内、体外模型和分子机制研究，揭示了EBV感染上调KDM5B表达促进上皮肿瘤恶性进展的作用机制，并探讨了靶向KDM5B治疗EBV相关上皮肿瘤的临床应用前景。

该研究采用多组学整合分析和体外EBV感染模型，联合鼻咽癌组织单细胞测序数据、EBV阳性的鼻咽癌和胃癌细胞全转录组测序数据以及组蛋白修饰因子数据库，鉴定KDM5B为EBV感染促进上皮肿瘤恶性进展过程中的关键组蛋白修饰因子（图1a-c）。进一步临床分析显示，KDM5B高表达与鼻咽癌患者不良预后显著相关，且其高表达与患者体内高EBV DNA水平密切相关（图1d-f），提示了 KDM5B在 EBV 相关上皮肿瘤恶性进展中的重要作用。

图1. 鉴定KDM5B为EBV相关上皮肿瘤恶性进展中的关键组蛋白修饰因子

该研究进一步揭示了EBV促进KDM5B表达的分子机制：EBV潜伏基因EBNA1与转录因子CEBPB结合形成复合物，协同促进KDM5B的转录 ，且该调控关系依赖于EBV的存在；EBV 即刻早期裂解阶段中的关键分子BZLF1通过与KDM5B启动子上的BZLF1结合元件 （ZRE） 直接结合促进KDM5B的转录 ，而该转录激活作用可以独立于EBV的存在。值得关注的是，EBNA1和BZLF1对KDM5B的作用位点相距仅 55bp ，但二者对KDM5B的转录激活作用是相互独立的，这表明 EBV 可能策略性地调控这一关键区域，从而在整个潜伏-裂解生命周期中调控宿主基因组的组蛋白修饰。

为了探究EBV介导的KDM5B表达上调促进EBV相关上皮肿瘤恶性进展的作用机制，该研究对敲低KDM5B的EBV阳性鼻咽癌细胞HONE1-EBV进行了ChIP-seq和RNA-seq联合分析 ；结合实验验证发现，PLK2 是受 KDM5B 调控最显著的靶点，KDM5B 通过降低 PLK2 启动子处的 H3K4me3水平抑制PLK2 转录 。一系列回补实验和临床样本免疫组化染色分析证实了KDM5B通过抑制PLK2表达从而促进EBV相关上皮肿瘤的恶性进展 。同时，该研究利用EBV阳性鼻咽癌人源性肿瘤组织异种移植瘤模型 （Patient-Derived Xenografts, PDX） 和胃癌细胞系来源异种移植瘤模型 （Cell-line Derived Xenograft, CDX） ，开展了靶向 KDM5B的抑制剂 （AS-8351） 治疗 EBV 相关上皮肿瘤的临床前研究。体内、体外实验模型结果显示，KDM5B 抑制剂处理显著抑制了PI3K/AKT/mTOR信号通路，并明显减缓了肿瘤的恶性进展 。

综上，该研究发现EBV编码的潜伏基因EBNA1与转录因子CEBPB结合促进KDM5B转录，而裂解基因BZLF1直接与KDM5B启动子上的ZRE结合促进KDM5B转录；EBV介导的KDM5B上调进一步通过H3K4me3去甲基化途径抑制PLK2的表达，从而激活下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进EBV相关上皮肿瘤的恶性进展；靶向KDM5B的抑制剂AS-8351可显著抑制EBV相关上皮肿瘤的恶性进展（图4）。该研究揭示了 EBV通过调用宿主基因组蛋白修饰途径促进上皮肿瘤恶性进展的机制，并提出了靶向EBV、KDM5B及其下游调控网络来治疗EBV相关上皮肿瘤的潜在策略。

图4. EBV感染上调KDM5B表达促进上皮肿瘤恶性进展机制图

中山大学肿瘤防治中心周雅青博士研究生 （现为博士后） 为该论文第一作者，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员和罗春玲 副研究员为该论文的共同通讯作者；香港大学关新元教授、新加坡国立癌症研究中心Choon Kiat Ong教授、澳门大学Vivien Ya-Fan Wang教授共同参与了本研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02163-5

贝锦新课题组主要从事精准医学和转化医学研究，针对肿瘤临床表征异质性，利用个体和单细胞水平的基因组、表达谱等多层次、多组学信息，挖掘与肿瘤发生发展及其异质性相关的分子、细胞及其作用网络，研究候选分子、细胞调控肿瘤进展的重要机制，发现与肿瘤早期精准诊断相关的分子标志物，筛选针对肿瘤微环境演进关键事件的精准诊治靶标，为实现肿瘤的个体化防诊治提供有效解决方案。至今发表SCI论文110余篇，其中包括国际顶级专业杂志Cell、Lancet Oncology、Nature Genetics、Journal of Clinical Investigations, Nature Communications等。课题组长期招聘各类科研人员，欢迎对相关领域感兴趣的博士后，博士生加入。

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