Cell Rep Med丨王红阳/陈磊团队揭示LTA4H细胞核内靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β轴抑制肝癌进展

肝细胞癌 （HCC） 是最常见的原发性肝癌，全球第六大癌症和第三大癌症相关死亡原因【1】。慢性肝损伤和炎症，如病毒性肝炎、酒精相关肝病及非酒精性脂肪肝病，是HCC发生的主要原因。炎症介质在肿瘤微环境 （TME） 重塑中发挥关键作用，驱动HCC发生发展【2】。理解TME中免疫逃逸机制对于改善HCC的免疫治疗结果至关重要。肿瘤相关巨噬细胞 （TAMs） 常呈现免疫抑制表型，广泛存在于HCC中，已成为重要的潜在治疗靶点【3】。重编程TAM可能与免疫检查点抑制剂 （ICIs） 产生协同效应，解析TAM重编程分子机制可以为HCC患者提供有效的分型诊疗策略。

白三烯A4水解酶 （LTA4H） 是一种多功能锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨基肽酶活性，是一个重要的代谢及炎症相关基因。其催化白三烯A4 （LTA4） 转化为白三烯B4 （LTB4） ，后者是一种通过BLT1和BLT2受体发挥作用的强效炎症介质。LTA4H在多种炎症疾病及恶性肿瘤中高度表达，促进疾病进展【4, 5】。然而，其在肝癌中，特别是在调节TME方面的作用仍不清楚。

近日，海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊教授团队在Cell Reports Medicine上发表研究论文LTA4H Improves Tumor Microenvironment and Prevents HCC Progression via Targeting HNRNPA1/LTBP1/TGF-β Axis。该研究发现了LTA4H在HCC进展中的保护作用，并揭示了LTA4H在细胞核内全新的非经典功能，其通过靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β信号通路抑制巨噬细胞M2极化和肝癌进展。

研究人员利用HCC临床样本确定了LTA4H缺失与患者不良预后密切相关。采用多种基因敲除小鼠模型验证了LTA4H在小鼠肝癌发生发展中的保护作用。结合转录组测序、质谱流式技术及多色免疫组化技术明确了LTA4H在保护肝细胞损伤及抑制巨噬细胞M2极化中的功能。利用co-IP、LC-MS/MS及RIP等技术阐明LTA4H通过直接结合HNRNPA1，抑制其在核内调控LTBP1 mRNA加工成熟的生物学功能，进而减少TGF-β的胞外释放和激活。进一步，研究人员在小鼠HCC模型中验证了联合抗TGF-β治疗可以改善LTA4H缺失型肝癌免疫治疗耐受。而且在临床队列中也发现LTA4H表达的HCC患者对免疫治疗响应性更好。最后，研究人员通过CHIP-seq等技术确定了高表达HDAC1 诱导的LTA4H启动子区域H3K27ac修饰减少是HCC中LTA4H表达下调的重要分子机制。

综上所述，该研究发现了LTA4H在HCC发生发展中的保护作用，阐明了LTA4H靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β轴调控HCC肿瘤微环境并抑制肝癌的分子机制，为克服HCC免疫治疗耐药提供了新的理论基础。

国家肝癌科学中心/海军军医大学第三附属医院王红阳院士、陈磊教授为本文共同通讯作者，复旦大学附属肿瘤医院助理研究员杨帅、邱辛瑶，海军军医大学第三附属医院副主任医师杨应成，上海交通大学附属仁济医院研究生吴静为共同第一作者。

原文链接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125000734

制版人：十一

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