Neuro Oncol｜尹金龙团队发现胶质母细胞瘤类神经元分化治疗新进展

胶质母细胞瘤 （Glioblastoma，GBM） 是最具侵袭性和最难治的脑部肿瘤之一，其治疗一直面临巨大挑战【1】。在GBM的发生和进展过程中，胶质母细胞瘤干细胞 （Glioblastoma Stem Cells，GSCs） 扮演着至关重要的角色，这些细胞具有自我更新、无限增殖和异常分化的能力，对现有的放化疗手段有较强的抵抗性，从而促进GBM的进展及复发【2，3】。目前，针对GSCs的分化治疗被认为是一种具有潜力的新策略，这种策略通过诱导GSCs向更成熟、致瘤性较低的细胞类型转化，从而限制其自我更新能力，并有效减少肿瘤的恶性特征。

近日，河南大学生命科学学院尹金龙教授团队在Neuro-Oncology在线发表了题为Synapsin III promotes neuronal-like transdifferentiation of glioblastoma stem cells by disrupting JAG1-Notch1 interaction的文章，提出了一种新的GBM治疗策略。该研究首次揭示了SYN3，作为突触素家族中的独特成员，能够通过诱导GSCs向类神经元细胞转分化，从而显著抑制肿瘤的发生发展。这一发现为GBM分化治疗提供了一个全新的治疗思路，突破了以往仅依赖细胞杀伤的传统治疗模式。

近年来的研究揭示了帕金森病 （PD） 与癌症之间的反向关联，尤其是在PD与GBM之间，许多共享基因的表达模式呈现出显著的对立趋势【4】。例如，肿瘤抑制基因p53和PTEN在PD中表达上调，而在GBM中则出现下调；相反，促癌基因EGFR和HIF-α在GBM中上调，但在PD中却呈下调。这些基因表达的显著差异引发了对可能存在的调控机制的深入探讨。特别是SYN3，作为突触蛋白家族的一员，在PD患者的尾状核和壳核区域显著积累【5】。然而，该研究团队发现，在GBM患者中，SYN3的表达显著降低，这一结果暗示SYN3可能在GBM中发挥肿瘤抑制的作用。

为了进一步阐明这一点，研究人员发现SYN3通过上调神经调节素3 （NRG3） 的表达，后者作为Notch信号的非经典配体，能够与JAG1的EGF样结构域的特定位点竞争性结合，从而抑制经典的JAG1-Notch1信号通路。这一信号通路的阻断是SYN3发挥肿瘤抑制作用的关键机制，它不仅减弱了GSCs的自我更新能力，还促进了其向类神经元细胞的分化，从而抑制了肿瘤进展。在体内实验中，研究人员通过AAV介导的SYN3过表达显著抑制了GBM的生长，并延长了小鼠的生存期。该研究首次揭示了SYN3在GBM分化治疗中的独特潜力，强调了通过精确调控GSCs分化来抑制肿瘤生长的新策略。

整体而言，该研究首次提出利用精确调控GSCs分化来抑制肿瘤进展，为GBM及其他难治性肿瘤的分化治疗提供了新的思路，也为未来开发基于GSCs分化调控的精准肿瘤治疗策略奠定了坚实基础。

尹金龙教授团队现招收肿瘤学背景博士研究生，并诚邀肿瘤免疫学方向博士后加入。

论文链接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf056

制版人：十一

参考文献

1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary.Neuro-oncol. 2021; 23(8):1231-1251.

2. Kumari S, Gupta R, Ambasta RK, Kumar P. Multiple therapeutic approaches of glioblastoma multiforme: From terminal to therapy.Biochim Biophys Acta Rev Cancer.2023:188913.

3. Prager BC, Bhargava S, Mahadev V, Hubert CG, Rich JN. Glioblastoma stem cells: driving resilience through chaos.Trends Cancer.2020; 6(3):223-235.

4. Veeriah S, Taylor BS, Meng S, et al. Somatic mutations of the Parkinson's disease–associated gene PARK2 in glioblastoma and other human malignancies.Nat Genet.2010; 42(1):77-82.

5. Zaltieri M, Grigoletto J, Longhena F, et al. α-synuclein and synapsin III cooperatively regulate synaptic function in dopamine neurons.J Cell Sci.2015; 128(13):2231-2243.

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