上海
细胞自噬是真核细胞中保守的降解性代谢通路，在维持细胞内稳态及生存起至关重要的作用，自噬的异常与诸多疾病的发生发展密切相关，例如癌症等。多年来，领域内的科学家一直在试图靶向自噬来治疗癌症。但目前尚未有特异性靶向自噬而治疗癌症的药物被成功开发，其重要原因是导致自噬失调的具体分子事件，特别是癌症相关自噬和生理性自噬（如饥饿诱导的自噬）之间的差异尚未阐明。随着自噬在肿瘤发生发展过程中调控作用的研究，靶向自噬的肿瘤治疗逐渐变得重要，现在已经报道了通用靶向溶酶体（自噬）的药物氯喹作为肿瘤治疗的自噬通用药物，但是氯喹的非特异性会影响到很多生理过程，如会抑制机体基础自噬和机体的免疫系统，导致靶向自噬抑制肿瘤的临床应用遇到瓶颈。
2025年3月7日，清华大学葛亮课题组、张敏课题组与广州医科大学冯杜课题组携手合作，在
Cell Research上发表了题为Oncogenic RAS Induces a Distinctive Form of Non-Canonical Autophagy Mediated by the P38-ULK1-PI4KB Axis的研究论文。报道了RAS突变肿瘤过程中异常自噬的调控机制，并发现异常自噬的特有细胞器，揭示了靶向PI4KB磷酸化可以特异性抑制RAS突变肿瘤的发生发展。与传统自噬通用药物氯喹作用不同，Tat-Pep.1促进CD8+T细胞的浸润。
在该项研究中，研究者以RAS突变的癌症模型探索自噬在肿瘤中的详细分子机制。研究者发现了一种由RAS突变表达诱导的非经典自噬，命名为RINCAA(RAS-Induced non-canonical autophagy via ATG8ylation)。与饥饿诱导的自噬相比较，RINCAA受不同的自噬因子调控，形成ATG8家族蛋白（如LC3和GABARAP）标记的多膜泡和多层结构的非经典自噬体结构，将其命名为RIMMBA (RAS-induced multivesicular/multilaminar bodies of ATG8ylation)(图1)。
图1：RINCCA调控机制
RINCAA的一个显著特征是经典自噬通路中的PI3K被替换为PI4KB。研究者鉴定了P38-ULK1-PI4KB-WIPI2级联信号控制这一过程，KRAS激活下游P38通路，进一步促进ULK1的激活。激活的ULK1促进PI4KB在S256和T263位点磷酸化并促进PI4P的产生,WIPI2作为PI4P效应器招募ATG16L1/ATG12-ATG5酯化复合体促进ATG8ylation和非经典自噬体的形成。
尽管PI3K复合物通过产生PI3P在饥饿诱导的自噬中发挥了重要作用，PI3P在上游的膜重塑发挥重要作用，但研究确定了PI3K复合物不是RINCAA所必需。之前的研究报道了PIKfyve与其产物PI5P调控葡萄糖诱导的自噬，在此研究中PI4KB催化PI4P的产生促进RINCCA。WIPI2作为PIP的共享效应器促进LC3酯化过程。因此，不同类型PIP产物表明了不同上游信号在WIPI2上游汇聚诱导不同自噬体的形成。
在RAS突变的肿瘤细胞系与结直肠癌病人中，PI4KB在S256与T263位点的磷酸化水平均显著上调，表明PI4KB在S256与T263位点的磷酸化可能作为RAS突变肿瘤治疗的一个非经典自噬的特异性靶点。研究者设计并合成的Tat-Pep1底物肽可以靶向抑制PI4KB在S256与T263位点的磷酸化进而抑制RINCAA活性，最终抑制裸鼠成瘤以及KPC胰腺癌模型的肿瘤生长，效果与自噬通用药物氯喹相当或者更好。Tat-Pep1底物肽靶向RINCCA的高特异性同时保持机体的免疫活性，奠定了PI4KB磷酸化可作为一种非常有潜力的靶向自噬的肿瘤治疗靶点。未来基于靶向PI4KB在S256和T263磷酸化的小分子药物也将为临床RAS突变肿瘤病人带来新的希望。
通讯作者为清华大学葛亮副教授、张敏副教授和广州医科大学冯杜教授。清华大学生命科学学院博士后王晓娟、博士后李树林和广州医科大学林士茵博士（现为广州医科大学附属第二医院博士后）为论文第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01085-9
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