科普｜一文读懂嵌合抗原受体T细胞治疗

1. 什么是嵌合抗原受体T细胞治疗

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T细胞) 治疗又称为 CAR-T细胞治疗,是目前临床上针对部分恶性肿瘤性疾病的新型靶向治疗技术，主要在复发/难治白血病、复发/难治淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病取得了突破性进展，国外也逐渐用于难治性狼疮、复发神经母细胞瘤、弥漫中线胶质瘤等疾病。目前国内外已有数款商用 CAR-T 细胞产品进入临床应用。2012年4月，美国急性淋巴细胞白血病儿童艾米丽成为第一个接受CAR-T细胞治疗的儿科患者，至今已经无病生存12年。

2. 什么是CAR-T细胞及CAR-T细胞工作原理

人体内的淋巴细胞主要可以分为两大类，一类是T淋巴细胞，另一类是B淋巴细胞。T淋巴细胞简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环分布到全身的免疫器官和组织中发挥作用。T淋巴细胞具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原的应答反应以及产生细胞因子等，是人体抵御病原感染、肿瘤形成的英勇斗士。

CAR-T细胞是T淋巴细胞在体外经过基因改造，可特异识别结合肿瘤细胞表面的抗原（如B细胞来源的血液肿瘤最广泛的抗原：CD19），嵌合抗原受体与抗原结合后，CAR-T细胞被激活，然后大量扩增，分泌颗粒酶和穿孔素，同时诱导其它免疫细胞分泌多种细胞因子杀伤肿瘤细胞。

3. 什么情况下医生会建议患者做CAR-T细胞治疗

一般来说，如果患者患有如下疾病，可以选择CAR-T细胞治疗：复发、难治急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。近几年来，关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的临床研究也逐渐增多，如系统性红斑狼疮、特发性炎性肌炎及系统性硬化等。

4. 哪些情况下患者不宜做CAR-T细胞治疗?

原发疾病进展迅速、身体素质非常低下的患者，不建议进行CAR-T细胞治疗。无相关靶点的患者，也无法进行CAR-T细胞治疗。

5. CAR-T细胞治疗流程

主要包括患者筛选、T细胞采集、CAR-T细胞制备、CAR-T细胞回输、回输后监测及长期随访等。CAR-T细胞回输前,患者需接受预处理化疗（常用药物包括环磷酰胺和福达拉滨），以减少体内T细胞的数量，为CAR-T细胞增殖腾出空间。在CAR-T细胞输注期间及输注以后，需密切监测患者的生命体征和不良反应，包括体温、心率、血压、呼吸等。在炎症反应的高峰期，需每天进行炎症因子检测及其他相关实验室检测。接受CAR-T细胞治疗后，需对患儿进行长期随访，随访内容主要包括原发病灶评估，CAR-T细胞增殖情况等；主要评估节点包括CAR-T细胞治疗后1个月、3个月、6个月、1年，2年及更长期的随访。

6. CAR-T细胞治疗的常见副反应有哪些，如何处理？

在接受CAR-T细胞治疗之后，常见的并发症有细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS)、低丙种球蛋白血症、血细胞减少症、感染等，其中以细胞因子释放综合征最为常见。约90%的患者会发生细胞因子释放综合征，约30%患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征和心脏毒性。

细胞因子释放综合征是最常见的并发症（CRS），一般在输注CAR-T细胞后1-2天内出现，快的话，甚至在输注后7-8小时出现，持续时间约3-5天，长者可达1周-2周。临床上主要表现为反复发热，严重者可能会出现休克、呼吸衰竭等。常用的治疗方式包括退热、扩容、吸氧、血管活性药物、IL-6受体拮抗剂、糖皮质激素等。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是另一CAR-T细胞治疗常见的并发症之一。包括儿童在内的B细胞来源的恶性血液肿瘤患者输注CAR-T细胞后发生ICANS的比例为25％~ 40％。ICANS的发生与 CRS密切相关，通常发生在CRS症状消退后, 表现为中毒性脑病, 包括失语、意识水平改变、认知障碍、运动无力、癫痫发作，重症者可发展为脑水肿、昏迷。常用治疗方法包括：镇静止痉、吸氧、降低颅压及激素应用等。

在CAR-T细胞治疗过程中，由于预处理化疗，CRS反应，会导致患者免疫力低下，感染风险增加，在整个治疗过程中需严密监测相关感染指标。在接受CAR-T细胞治疗的长期随访过程中，患儿会在一段时间内出现B细胞发育不良，不能自主产生免疫球蛋白（IgG）,需要定期补充免疫球蛋白。另外，CAR-T细胞治疗后，我们还会给予患儿阿昔洛韦预防疱疹病毒感染；给予复方磺胺甲恶唑预防耶氏孢子菌肺炎。

7. CAR-T细胞治疗后患者通常多久可以出院？

经过治疗后2-4周左右即可出院。出院标准包括CRS结束，无活动性感染、血象恢复等。

8. CAR-T细胞治疗后患者在日常生活方面需要注意什么?

接受CAR-T 细胞治疗的患者，在恢复期身体比较虚弱，无法承受高强度的运动，可通过散步等缓慢的有氧运动，促进身体恢复。在接受治疗期间，前期基本都是卧床，家属需要帮助患者勤翻身、按摩，避免受压部位出现褥疮。饭前、饭后使用温开水或者一定比例的碳酸氢钠溶液漱口，保证口腔的清洁，避免口腔感染。此外，患者可能存在消极、悲观的生活态度，需要医生、家属要给予患者关心和鼓励，让患者坚持积极向上的生活态度，有利于病情的恢复。

9. CAR-T细胞疗法的展望

以CD19抗原为靶点的CAR-T细胞治疗改变了复发、难治B细胞白血病和淋巴瘤患者的预后。同时，B细胞也是自身免疫疾病发病的核心，最近国内外针对自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、特发性炎性肌炎及系统性硬化的治疗也取得了显著的效果，实现了持续的无药物缓解。

作者：周敏 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科