百万天价基因疗法的AB面：有人大卖、有人退市 差距究竟在哪里？|聚焦

《科创板日报》3月5日讯（记者 徐红）基因治疗因为通常具有“一次性治愈”的神奇疗效而被誉为是医疗界的天花板，吸引了无数制药企业及资本的蜂拥而入。然而就在最近，多则“利空”消息的传出让这一新兴疗法的未来蒙上了一层阴影。

近日，辉瑞公司宣布停止B型血友病基因疗法Beqvez的研发和商业化进程。Beqvez在2024年4月26日才获得FDA批准，上市不到一年就黯然退市，完全不在业界的预期之内。

更让人唏嘘的是，在辉瑞宣布退出的前一天，曾经风光无限的基因疗法明星企业蓝鸟生物（Bluebird Bio）也宣布以2900万美元的价格，将自己卖给了凯雷集团和SK资本，即使对赌成功，最高也仅获得1亿美元。而在巅峰时期，蓝鸟生物的市值一度逼近300亿美元。

两家公司不约而同作出的决定，再次激发了业界对于天价的基因疗法如何才能走通其商业化路径的思考和讨论。

▌AAV基因疗法火热

基因疗法可分为广义与狭义两种，包含的项目甚广。目前常见的分类方法是将细胞和基因治疗合称为细胞基因治疗（cell and gene therapies，CGT），也就是我们所说的广义的基因治疗。

比如像辉瑞的Beqvez就是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，而蓝鸟生物现在一共有三款获批的基因疗法产品，包括两款慢病毒载体（LVV）基因疗法和一款CAR-T细胞疗法。

狭义的基因疗法则特指基因递送治疗，其中以病毒和质粒DNA为载体的基因治疗产品较为常见。常用的病毒载体包括腺病毒（AdV）、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）。

近年来，以AAV为载体的基因治疗凭借其技术优势逐渐成为最炙手可热的研究方向之一。特别是自2017年FDA批准罗氏/Spark Therapeutics的Luxturna以后发展开始提速，截止目前全球已有8款获批上市的产品（包括两款退市产品）。

国内尽管起步较晚，但从2021年以来，本土AAV基因治疗企业便如雨后春笋般迎来了一波“爆发潮”。据不完全统计，迄今国内已有近50款AAV基因药物IND申报获批。其中，至少7款进入III期临床，包括诺华的Zolgensma。

近日，科创板上市公司特宝生物（688278.SH）发布公告称，其全资子公司伯赛基因拟以自有资金收购Skyline Therapeutics Limited（简称“九天生物”）及其下属公司资产，交易对价包括1500万美元（约1.09亿元人民币）的合并对价及最高不超过4300万美元（约3.12亿元人民币）的开发和销售里程碑款等。本次交易完成后，九天生物将成为伯赛基因的全资子公司。

公开资料显示，九天生物通过子公司揽月生物重点布局了AAV基因疗法，其研发管线覆盖眼科、神经、心血管和代谢等疾病领域，多个创新基因治疗项目已获得中、美监管批准开展临床试验。

在AAV基因治疗领域中，辉瑞公司其实是较早展开探索的一家MNC。早在2014年，辉瑞就与Spark Therapeutics达成协议，共同开发针对B型血友病基因疗法SPK-9001（Beqvez）。

此后继续加大布局，包括在2016年，以6.45亿美元的总金额收购Bamboo Therapeutics，开发基于AAV9载体的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法PF-06939926；2017年又与 Sangamo Therapeutics 合作启动A型血友病基因疗法SB-525（PF-07055480）的临床研究。

然而，受限于技术安全性、市场接受度以及竞争压力等原因，辉瑞“致力成为基因治疗领域的领导者”的努力并没有得到预期的结果，无奈之下公司只能调整战略。

其中，DMD基因疗法PF-06939926因III期临床试验未达主要临床终点而失败，辉瑞随后在2024年中终止了该疗法的开发。

在血友病基因疗法方面，辉瑞更是做出了一个又一个令市场大感意外的决策。在此次官宣Beqvez的退市之前，辉瑞在去年12月还终止了一款即将提交上市申请的A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovec（SB-525）的合作，将其全球权益退回给了Sangamo Therapeutics。

针对此次Beqvez的退市，据辉瑞公司表示，主要原因是“患者和医生对血友病基因疗法兴趣有限”。自2024年4月26日获批以来，还没有患者接受过商业化的Beqvez治疗。

事实上，不仅仅是辉瑞，另一家跨国药企罗氏也因项目进展不及预期，近年来多次对旗下的基因治疗管线做出战略收缩，包括放弃了2019年收购Spark Therapeutics时继承的两款血友病基因治疗候选药物（SPK-8011和SPK-8016）。

据公开资料，SPK-8011和SPK-8016都是基于AAV病毒载体传导人源因子VIII基因的基因疗法。

▌商业化瓶颈在哪？

实力强大如辉瑞、罗氏均屡屡遇挫，这不免让人对AAV基因疗法的未来前景产生了疑虑。但对此，从事基因治疗药物研发多年的秦飞（化名）却没有太多的担忧。

“就辉瑞、罗氏的遭遇而言，我认为问题主要还是出在商业化层面，而非技术问题。FDA/EMA能够批准这些药物上市，表明其对于患者的风险收益比和质量保证方面已经能够符合对于药物的要求。”秦飞表示，目前已经上市的几款AAV基因疗法的商业化表现分化明显。既有辉瑞Beqvez这样的因卖得不好不得不退市的产品，但也不乏备受市场追捧的畅销品种。

“比如Sarepta Therapeutics的DMD疗法Elevidys，即便定价高达320万的美金，上市后销售额依然亮眼。”秦飞告诉《科创板日报》记者。

Elevidys是全球首款获批上市的杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法，于2023年6月获FDA批准，并于同年8月正式上市销售。公司披露的财务数据显示，2024年，Elevidys全年净收入达到8.208亿美元，加上2023年的2亿美元总销售额，自推出以来，Elevidys的销售总额已经超过10亿美元。Sarepta预计，2025年其全年销售额还将进一步攀升至29亿-31亿美元。

除此之外，诺华针对SMA的Zolgensma是另一款成功实现了商业化的基因治疗产品，2021年销售额达到了13.51亿美元，并在随后几年继续保持超10亿美元的年销售额，成为首款达到“10亿美元俱乐部”的AAV基因治疗药物。

“基因疗法虽然在理论上具有巨大的潜力，但其商业化在现阶段仍受限于成本和适应症范围。”泰康资产投资总监段铮进一步指出。

他告诉记者，基因疗法是一种特殊的药物，生产过程复杂，需要人工操作。加上病毒载体如AAV的生产效率低、质量控制严苛，导致产能受限，因此生产成本相当昂贵。此前有数据显示，在美国AAV病毒大规模生产成本平均高达80万美元/人。

“高昂的生产成本决定了基因疗法的目标人群只能是那些支付意愿很强的病人群体。”段铮表示，以杜氏肌营养不良症为例，在Elevidys获批之前，病人长期以来都缺乏有效的治疗方法，而Elevidys的获批可以说是为DMD患者带来了新的希望。

反观血友病这一适应症，不仅是辉瑞的Beqvez，另外两款获批的基因疗法Hemgenix和Roctavian其实也都在上市后遇到了商业化瓶颈，销售颇为惨淡。归根究底，还是因为从传统的凝血因子替代疗法到罗氏的双特异性抗体药物Hemlibra，血友病患者并不缺少可以选择的治疗用药。

“所以不管是开发基因疗法还是其它药物，我们依旧要回到那个最核心的问题，患者花这么多钱到底能获得什么显著的益处？或者说，你这个药对比标准治疗（standard of care，soc）或者其他药物究竟是好在哪里？”秦飞说。

“基因疗法大多定价超百万美元，甚至更高，因此在患者不是‘非用不可’的情况下，如果你这个药没有展现出压倒性的竞争力，那么很可能患者、医生以及保险公司都不会买单。”段铮对此亦表示认同。

分析国内企业布局不难发现，虽然AAV基因疗法针对的适应症已开始趋于多样化，但目前仍主要扎推在血友病和眼科疾病两大热门方向。

段铮告诉《科创板日报》记者，血友病虽然也属于罕见病，但相比脊髓性肌萎缩症（SMA）等疾病而言，患者数量会更多，加上以AAV为载体的血友病基因治疗技术发展较为成熟、在国内血友病药物多数还会被纳入医保目录等原因，因此不难理解为何企业会将其视为一个主战场。

较大的适应症对于药企的吸引力自不待言。在血友病领域，即便是罗氏也并未放弃对血友病基因疗法的探索，在剥离低效管线之后重新聚焦新技术，开发全新的基因疗法。

未来在国内AAV基因治疗领域，到底有谁能够最终跑出，答案或许在不久的将来就会揭晓。