被纳入国际指南！间充质干细胞及外泌体，改善慢性疼痛、提高生活质量再被证实

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撰文：中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

再生医学是一个新兴领域，它利用身体自身的愈合能力来增强组织恢复、减轻疼痛和改善功能。日前，美国疼痛与神经科学学会（ASPN）相关专家组制定了相关指导方针，总结现有的再生医学治疗慢性疼痛适应症的证据。这份指南中指出的可注射类生物制剂包括：PRP、骨髓浓缩物、脂肪组织衍生生物制剂、间充质干细胞、细胞外基质物质以及细胞外囊泡等。本文摘出其中与间充质干细胞以及外泌体相关的表述，供大家一同学习讨论。

慢性疼痛已成为全球范围内日益普遍的重大健康问题之一。

与迅速缓解的急性疼痛相对，慢性疼痛通常迁延不愈，历经数年，极大地削弱了患者的生活品质，并且传统的治疗手段对其疗效有限。

慢性疼痛源自神经系统的损伤或功能紊乱，患者常经历如针刺、烧灼或麻痹般的不适感，而这些症状往往难以通过常规药物得到有效缓解。

日前，美国疼痛与神经科学学会（ASPN）相关专家组制定了正式的指导方针[1]，总结现有的再生医学治疗慢性疼痛适应症的证据。这份指南讨论的问题包括注射生物制剂的类型和机制、治疗慢性疼痛适应症的证据（如肌腱病、肌肉病理学、骨关节炎、椎间盘疾病、神经性疼痛）、在手术增强中的作用、剂量、注射生物制剂之间的疗效、优化治疗反应等等。

这项指南的结论如下：对于一些特定的慢性疼痛患者，使用注射类生物制剂可能比常规治疗或安慰剂更能有效缓解疼痛、改善身体功能和生活质量。

不过，未来还需要进行更多高质量的临床试验，探讨制备方案的标准化、不同剂量的效果，以及比较不同注射类生物药物的疗效等相关议题。

间充质干细胞和外泌体被纳入国际慢性疼痛管理相关指南

再生医学是一个新兴领域，它利用身体自身的愈合能力来增强组织恢复、减轻疼痛和改善功能。

再生医学包括细胞疗法、基因疗法和组织工程等方法。在疼痛管理中，再生医学被用作一系列疾病的治疗，从肌肉骨骼疾病到神经性疼痛再到脊髓损伤，其中的作用机制包括动员炎症细胞和分泌细胞因子和生长因子，这些细胞因子和生长因子在组织再生和成熟中起关键作用，并作为天然抗炎剂。

这份指南中指出的可注射类生物制剂包括：PRP、骨髓浓缩物、脂肪组织衍生生物制剂、间充质干细胞、细胞外基质物质以及细胞外囊泡等。

接下来摘出其中与间充质干细胞以及外泌体相关的表述，供大家一同学习讨论。

间充质干细胞与慢性疼痛管理

间充质干细胞（MSC）是一种多能干细胞，广泛存在于人体的骨髓、脂肪、脐带等组织中。它们具有强大的自我更新能力和分化潜能，可以分化为多种细胞类型，如骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。

（图片来自参考文献1）

更重要的是，MSCs具有免疫调节和抗炎作用，MSC可以对受伤组织做出反应，并可以通过分泌生物活性分子来协调愈合反应，例如血管生成素AngI、AngII、骨形态发生蛋白（BMP）、脑源性神经营养因子（BDNF）、IL-6和VEG等来促进组织修复和再生，故对于缓解慢性疼痛有着比较大的临床前景。

案例：间充质干细胞改善改善骨关节炎导致的慢性疼痛

研究人员招募了24名骨关节炎（OA）的患者，平均随机分配为实验组及对照组，对12例患者（实验组）给予1x10^ 8 的间充质干细胞，并将该组与注射生理盐水的12个膝关节炎患者（对照组）进行长达6个月的比较。主要结局指标是骨关节炎指数（WOMAC）评分。次要结局指标包括各种临床和放射学检查以及注射后的安全性。该临床研究使用磁共振成像（MRI）评估注射后软骨缺损的变化。主要结果如下图所示。

（图片来自参考文献4）

结果提示，经由单次往关节腔内注射间充质干细胞后，实验组6个月时WOMAC评分显著改善。对照组6个月时WOMAC评分则无显著变化。随访期间两组均未观察到严重不良事件。在MRI上，实验组在6个月时软骨缺损没有显著变化，而对照组的缺损增加。该临床研究表明，关节内注射自体间充质干细胞为OA患者提供了令人满意的功能改善和疼痛缓解。

外泌体与慢性疼痛管理

外泌体，这一源自间充质干细胞的小型囊泡物质，如下图所示，这些囊泡的直径通常介于30至150纳米之间，由间充质干细胞释放而出。它们内部富含各类生物活性分子，包括蛋白质、脂质以及RNA等，扮演着细胞间信息传递的关键角色。

外泌体凭借其独特的性质，成为了细胞间通讯不可或缺的一环，并且在调节炎症反应、免疫平衡以及促进组织修复等多个生理病理过程中发挥着举足轻重的作用。正是因为有着这些特性，MSC外泌体能够在慢性疼痛中通过减少局部炎症反应、促进神经修复，进而帮助减轻疼痛。

（1）外泌体改善腰痛的临床案例

腰痛 （LBP） 是影响中老年人生活质量的重要问题，可导致残疾。它已成为世界范围内的一个严重的医学和社会问题。

腰痛的主要原因是椎间盘退变（IVDD）。随着全球老龄化趋势的增长，由椎间盘退变引起的腰疼发病率逐年增加，这给社会和家庭带来了巨大的经济负担。但目前的很多治疗方法（如药物/手术）都是对症治疗。这些传统方法具有许多并发症，如椎间盘炎症、邻近椎体病变和感染，且不能从根本上恢复椎间盘的正常解剖功能。

（图片来自参考文献3）

研究就发现[3]，如果将间充质干细胞外泌体添加到从退化椎间盘获得的培养的髓核细胞中的时候，就会导致退化椎间盘重建为正常的髓核细胞表型，这表明了其的再生能力以及在缓解腰部慢性疼痛方面的强大潜力。

（2）外泌体改善慢性神经疼痛

研究人员等人发现源自间充质干细胞（MSCs）的外泌体在缓解慢性疼痛方面展现出了显著疗效[5]。他们发现，MSCs外泌体可以通过促进神经组织的修复进程，并有效减轻由神经损伤触发的炎症反应，进而实现疼痛缓解。

图片来自文献5

外泌体内含有的抗炎性生物分子，诸如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）以及微小RNA-26a-5p（miR-26a-5p）等，能够在神经损伤部位发挥积极作用，协助调控过度的免疫反应，缩减神经炎症范围，并助力神经系统功能恢复至常态。

小结

随着技术的日新月异，间充质干细胞及其外泌体在疼痛治疗领域的应用边界正在不断拓展。特别是干细胞衍生的外泌体，凭借其特有的生物活性分子组合，可能为慢性疼痛与神经性疼痛的治疗开辟全新的路径。

通过文献我们可以了解到间充质干细胞及其外泌体在慢性疼痛治疗领域方面内展现出的巨大潜力，但尽管如此，目前还是需要克服一系列挑战，例如优化间充质干细胞及外泌体的制备与纯化流程，提升其治疗效果并增强其在临床实践中的可行性。同时，间充质干细胞及其外泌体的靶向定位与递送机制也亟待改进，以确保它们能精确到达病灶区域，从而有效减少不必要的副作用。

相信在未来，随着技术的进步，干细胞及外泌体在疼痛治疗中的应用有望为患者带来更加有效和安全的治疗选择。

参考文献：

[1]D'Souza RS,, Vardhan S, Eshraghi Y, Javed S, Abdullah NM, Christo PJ, Diwan S, Hassett LC, Sayed D, Deer TR. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines on Regenerative Medicine Treatment for Chronic Pain: A Consensus Report from a Multispecialty Working Group. J Pain Res. 2024 Sep 11;17:2951-3001. doi: 10.2147/JPR.S480559. PMID: 39282657; PMCID: PMC11402349.

链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39282657/

[2] Fayazi, N., Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S. et al. Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment. Mol Neurobiol 58, 3494–3514 (2021).

链接：https://doi.org/10.1007/s12035-021-02324-x

[3] Zhang X, Hu Y, Hao D, Li T, Jia Y, Hu W, Xu Z. New strategies for the treatment of intervertebral disc degeneration: cell, exosome, gene, and tissue engineering. Am J Transl Res. 2022 Nov 15;14(11):8031-8048. PMID: 36505274; PMCID: PMC9730054.

链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9730054/

[4]Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin W. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Jun;8(6):504-511. doi: 10.1002/sctm.18-0122IF: 6.0 Q1 . Epub 2019 Mar 5. PMID: 30835956; PMCID: PMC6525553.

链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6525553/

[5]Lu Y, Zhang J, Zeng F, Wang P, Guo X, Wang H, Qin Z, Tao T. Human PMSCs-derived small extracellular vesicles alleviate neuropathic pain through miR-26a-5p/Wnt5a in SNI mice model. J Neuroinflammation. 2022 Sep 7;19(1):221. doi: 10.1186/s12974-022-02578-9. PMID: 36071475; PMCID: PMC9450435.

链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9450435/

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