Nature Aging重磅：国人团队发现男性生殖功能30多岁开始启动衰老

衰老是男性生育能力下降的主要决定因素，通过各种机制表现出来，包括细胞功能障碍、疾病易感性增加和生殖内分泌功能改变。值得注意的是，男性生殖衰老可诱发类似更年期或迟发性性腺机能减退的症状。

尽管组织学研究注意到人类、非人类灵长类动物、小鼠和果蝇的衰老相关睾丸变化，但随着个体年龄的增长，人类睾丸细胞类型如何对衰老做出反应仍不确定。

2025年3月3日，来自中国科学院动物研究所的郭靖涛团队在Nature Aging杂志发表题为“Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan”的文章。

该研究在21-69岁的35个个体的睾丸细胞中生成了214，369个单细胞转录组的数据集，发现两波与衰老相关的变化：第一波发生在30多岁供体的肾小管周细胞，以基底膜厚度增加为标志，表明了衰老的启动状态。

第二波发生在50多岁时，睾丸细胞出现功能性变化，包括间质细胞中类固醇代谢和巨噬细胞中免疫反应的改变。进一步分析发现随着年龄的增长，特别是45岁以后，体重指数对生精能力有显著影响。

研究人员从年龄在21-69岁的男性尸体器官捐献者中收集了35个具有一致转录活性的人类睾丸组织并进行单细胞测序，分析了214，369个细胞，每个细胞平均有2318个基因。随后，将体细胞和生殖细胞分为14个亚聚类，包括未分化的精原细胞，分化精原细胞，早期初级精母细胞，初级精母细胞晚期，圆形精子细胞，延长精子细胞、支持细胞，睾丸小管周细胞，睾丸间质细胞、平滑肌细胞，内皮细胞，巨噬细胞，淋巴细胞和B细胞，构建了一个跨越男性生殖寿命的全面健康的人类睾丸图谱。

进一步研究发现，在不同的睾丸体细胞类型中存在免疫反应相关基因，这表明这些基因可能影响睾丸衰老时钟中年龄预测的准确性，并可能作为预测男性生育力年龄相关下降的标记。

为了了解体细胞如何应对衰老，研究人员进行了差异基因表达分析，发现从20多岁的个体到随后几十年到60多岁的个体有更多的差异表达基因(deg） ，这种比较揭示了每种体细胞类型中基因表达的年龄相关变化的显著相似性。

GO分析发现免疫反应途径中DEGs显著上调，而显著下调的DEGs主要与细胞特异性途径相关，包括胰岛素反应、Notch信号、伤口愈合、凋亡过程和缺氧反应，这些发现强调了衰老过程中基因表达变化的一致模式。

接下来，通过对不同年龄组的deg进行定量分析，发现与20多岁的供体相比，30多岁的供体样本中睾丸小管周细胞的deg数量最多，而50多岁的供体样本中支持细胞、间质细胞、内皮细胞和巨噬细胞的deg数量显著增加。

睾丸体细胞类型的变异系数分析显示了显著的年龄相关差异，大多数细胞类型在50多岁的个体中表现出明显的变化，除了睾丸小管周细胞在30多岁的个体中表现出主要变化，这可能导致睾丸衰老过程中后期的细胞功能障碍。

对不同供体的未分化精原细胞数量的初步分析显示，随着年龄的增长，未分化精原细胞数量显著减少。定量和统计分析显示，精原细胞的数量在供体30多岁时增加，在50多岁时减少，表明精原细胞的数量发生了显著的年龄相关变化。

身体质量指数和生活方式因素在睾丸功能中具有重要作用。为了阐明身体质量指数和生育力之间的相关性及其与年龄的相互作用，研究人员分析了捐献者的体质情况，发现身体质量指数水平较高的供体表现出精子细胞数量减少，尽管仍然能够生育后代，但可能会导致低生育力。

总之，该研究阐明了睾丸衰老过程中的分子变化及其与体重指数的关系，为未来的研究提供了基础，并提供了潜在的诊断标记和治疗靶点。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00824-2