广东
近日，扬州大学兽医学院王志强教授团队在《Nature Communications》期刊发表了题为“Methionine-driven methylation modification overcomes plasmid-mediated high-leveltigecyclineresistance”的研究论文。该研究首次揭示了蛋氨酸在克服质粒介导的高水平替加环素耐药性方面的巨大潜力，并创新性提出一种基于细菌代谢网络和表观遗传修饰来增强抗生素疗效的代谢重编程策略。
抗生素耐药性是目前全球公共卫生领域面临的一个重大难题，它不仅严重威胁人类健康，还对动物源食品安全和畜牧业高质量发展产生了深远影响。2019年，我国科学家在人源和动物源细菌中发现了质粒介导的新型四环素类抗生素耐药基因tet(X3/X4)，其介导了临床极其重要抗生素—替加环素的高水平耐药，给全球公共卫生安全和生物安全带来了极大挑战。基于此，迫切需要研发新型抗感染策略以应对质粒介导的高水平替加环素耐药性。然而，目前关于耐药酶Tet(X)的表达是否会影响宿主菌的原有代谢模式，以及能否通过代谢重编程策略消减质粒介导的高水平替加环素耐药性等科学问题仍不清楚。
本研究创新性发现替加环素敏感菌与耐药菌之间存在完全不同的代谢流向。具体来说，耐药菌中部分氨基酸代谢显著下调，而能量代谢、碳水化合物代谢和嘌呤代谢则显著上调。在此基础上，研究团队进一步聚焦到变化最为显著的半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径。通过外源回补显著下调的关键代谢物，研究人员发现其中蛋氨酸的补充能有效提高多种tet(X)阳性耐药菌对替加环素的敏感性。蛋氨酸和替加环素的联合给药在多种动物耐药菌感染模型中均取得了良好的治疗效果。此外，该研究还揭示了蛋氨酸补充发挥作用的两条关键途径：一方面，蛋氨酸补充增强了细菌的质子动力势，从而促进了替加环素的摄入；另一方面，外源蛋氨酸的补充促进了甲基供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）向下游的转化，进而增强了tet(X4)启动子区的5mC甲基化修饰，有效抑制了耐药基因的转录和翻译。这两个因素的共同作用，最终导致了耐药菌的大量死亡。
该研究不仅明确了tet(X)阴性菌和阳性菌之间存在显著不同的代谢流和代谢特征，为后续基于蛋氨酸的代谢重编程策略奠定了理论基础；更重要的是，发现蛋氨酸的补充通过促进替加环素的摄入和减少耐药酶表达，从而有效逆转tet(X)介导的高水平替加环素耐药性。这为消减临床重要病原菌耐药性提供了全新思路，也为耐药菌感染的防治开辟了新的解决方案。
扬州大学博士研究生房丹为论文第一作者，刘源、王志强教授为共同通讯作者，扬州大学为论文唯一单位。该研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金等项目资助。
来源：扬州大学
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