PNAS | 张文清/刘伟/沈娟合作揭示c-Myb异常激活和Pu.1缺陷协同促进 Pelger-Huët 异常和sAML发生机制

约 30% 的骨髓增生异常综合征(MDS) 患者因累积基因突变进展为继发性急性髓系白血病(sAML) 。基因组分析揭示了突变基因之间复杂的相互作用，表现出“共同发生”和“相互排斥”的模式。已有研究表明，c-MYB过度激活和PU.1缺乏均与髓系血液疾病相关。然而，c-MYB和PU.1在sAML中的协同机制仍不清楚。

2025年2月28日，华南理工大学张文清教授、刘伟副教授团队与广东药科大学沈娟教授团队在PNAS上合作发表题为The synergistic effect of c-Myb hyperactivation and Pu.1 deficiency induces Pelger-Huët anomaly and promotes sAML的研究论文，深入探讨了这一科学问题。

首先研究团队鉴定了一例同时存在PU.1和c-MYB突变的急性髓细胞性白血病 （AML） 病例，该患者表现出发病早、原始细胞计数高、化疗耐药和Pelger-Huët异常 (PHA) 升高等高危特征。为了进一步阐明AML患者中c-MYB与PU.1之间的表达关系，研究团队使用在线数据库cBioPortal分析了两个独立的AML临床数据，发现MYB和PU.1表达呈负相关，提示c-MYB过度激活和PU.1缺陷可能在AML进展中具有协同作用。

然后研究团队使用c-Myb 过度激活和 Pu.1 缺陷的双变异斑马鱼品系 （c-mybhyper;pu.1G242D/G242D） 研究了MDS/sAML的转化过程。双变异斑马鱼在幼鱼阶段表现出中性粒细胞扩张、发育异常、其他血液谱系减少等类MDS血象，并在成年后以高发病率进展为sAML。有趣的是，研究团队在双变异斑马鱼肾脏血中鉴定出Pelger-Huët（PH）样中性粒细胞，其表现为低分叶、核膜不完整、异染色沉积等典型PHA特征。进一步的sc-RNAseq分析显示这些PH样细胞是一组可能与AML转化相关的低分化细胞。

随后的表达分析显示先天PHA驱动基因LBR的配体Lamin B1 （Lmnb1） 在双突变斑马鱼中大幅降低。敲低Lmnb1可导致PHA和blast细胞增多，而在双变异斑马鱼中过表达Lmnb1则可挽救 PHA表型。这表明 c-Myb 过度激活和 Pu.1 缺陷协同降低 lmnb1 表达，诱导 Pelger-Huët 样中性粒细胞的发育并促进斑马鱼 MDS/sAML 进展。此外，细胞周期抑制剂阿糖胞苷 （Ara-C） 和分化诱导剂全反式维甲酸 （ATRA） 的联合用药可以有效缓解双变异斑马鱼的AML和PHA症状。

综上所述，本研究揭示了c-Myb 过度激活和 Pu.1 缺陷可协同降低Lmnb1 表达，从而诱导PH异常，并促进MDS/sAML 转化。c-mybhyper;pu.1G242D/G242D斑马鱼模型可作为有效的sAML模型应用到药物筛选中。此外，Ara-C和ATRA的联合用药方案有望成为PU.1；cMyb双变异、5q （含laminB1缺失） 乃至高PHA相关AML患者一种新的治疗策略。

图1. c-Myb异常激活和Pu.1缺陷协同促进PH异常和sAML工作模型图

华南理工大学徐颂恩博士、洪佳馨硕士为该论文第一作者，刘伟副教授、张文清教授和广东药科大学沈娟教授为该论文的共同通讯作者。南方医科大学南方医院薛容涛博士为该研究的血液表型鉴定部分作出了重要贡献。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2416121122

制版人：十一

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