胡夕春教授：昂首巳意，春启新章——T-DXd“ HER2超低表达”适应证获批，引领乳腺癌精准治疗新征程

继去年获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定之后，翘首以盼，2025年1月27日，德曲妥珠单抗（T-DXd）再次获得FDA批准用于治疗不可切除或转移性、激素受体阳性（HR+）且HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（IHC 0伴有膜染色）的乳腺癌患者。这是T-DXd在乳腺癌领域经FDA获批的第3项适应证，意味着其适用范围从HER2+乳腺癌、HER2-low乳腺癌进一步拓展至HER2-ultralow乳腺癌，成为首款获批用于治疗HER2-ultralow乳腺癌的抗体药物偶联物（ADC），进一步改写了当前乳腺癌的诊疗格局。值此契机，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，围绕T-DXd再获乳腺癌治疗新适应证这一重要事件分享学术见解。

熠熠来路：

历数乳腺癌领域T-DXd适应证获批历程

T-DXd是一款靶向HER2的新一代ADC，凭借其高活性载药、可裂解的四肽连接子、高药物抗体比（DAR）以及强效旁观者效应等独特机制¹,²，T-DXd在DB-01³,⁴、DB-03⁵,⁶、DB-04⁷等多项临床研究中展现出卓越的疗效和安全性，并先后获批用于治疗HER2阳性乳腺癌、HER2-low乳腺癌，本次基于DB-06⁸研究适应证进一步拓展至HER2-ultralow乳腺癌，重新定义了HER2靶向治疗的边界，树立了抗HER2治疗的新里程碑。

图1 T-DXd FDA获批历程

硕果铺陈：一载风华，

多维度回顾DB-06研究卓越成就

化疗是既往内分泌难治患者的主要治疗选择，但疗效较差。对于HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者，T-DXd依据DB-04研究在至少接受1线化疗后被考虑使用。在DB-06研究中，T-DXd对未接受化疗的内分泌耐药患者，能否进一步提升临床获益？

DB-06研究⁷,⁸在DB-04研究⁷的基础上进一步前移了T-DXd在晚期疾病阶段的应用时机，纳入既往经过1线（晚期1线CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内进展/辅助内分泌治疗24个月内进展）或晚期阶段接受过≥2线内分泌治疗，且入组前均未在晚期阶段接受过化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，并评估了T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）的疗效和安全性。在2024年ASCO会议上，DB-06研究结果首次亮相，随后刊登于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）⁸,⁹。

图2 DB-06研究设计

研究结果显示，在HER2-low人群中，T-DXd相比化疗表现出统计学显著且具有临床意义的PFS改善（13.2个月 vs. 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001），并观察到积极的OS获益趋势（HR=0.83，95%CI：0.66-1.05），以及令人鼓舞的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（ORR）达到56.5%。这意味着，T-DXd有望革新HR+/HER2-low晚期乳腺癌的治疗格局，成为HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者内分泌耐药后的优选。

图3 HER2-low人群经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的PFS

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，有约25%为HER2-ultralow⁹，这类人群仍存在巨大未被满足的治疗需求。DB-06研究首次将以往未被关注的HER2-ultralow患者纳入其中，T-DXd能否覆盖更广泛人群获益？

DB-06研究纳入的HR+/HER2-乳腺癌患者包括HER2-low人群和HER2-ultralow人群，其中HER2-ultralow定义为IHC 0伴有膜染色（即0＜IHC<1+）⁹。在DB-06研究预设的探索性分析中，HER2-ultralow与HER2-low人群具有一致的PFS改善（13.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.78，95% CI 0.50-1.21），疾病进展风险降低22%⁹。此外，在HER2-ultralow人群中，T-DXd组确认的ORR也明显高于化疗组（61.8%vs 26.3%）⁹。这些结果提示，HER2-ultralow患者接受T-DXd治疗的长期获益和短期缩瘤与HER2低表达患者一致。总体而言，DB-06研究不仅将T-DXd治疗前移，并进一步拓宽了HER2靶向治疗边界，为HER2-ultralow这一群体带来更精准的治疗方案。

图4 HER2-ultralow人群经BICR评估的PFS

图5 HER2-ultralow人群确认的ORR

部分一线CDK4/6i经治患者会出现疾病快速进展，可视为原发性内分泌耐药，其预后较差。T-DXd能否克服晚期一线CDK4/6i联合内分泌治疗时间对药物疗效的影响？

一线CDK4/6i快速进展患者预后差，可能无法从以内分泌治疗为基础的方案或化疗中明显获益，是临床急待解决的问题。既往通常认为，进展速度越快的患者肿瘤侵袭性越高，后续治疗的PFS将明显缩短。然而，2024年SABCS大会报道的DB-06研究亚组分析结果¹⁰提示T-DXd在CDK4/6i一线经治人群中的PFS获益不受既往一线内分泌+CDK4/6i治疗进展时间的影响，在疾病进展时间（TTP）＜6个月（14.0个月 vs 6.5个月；HR=0.38，95%CI 0.25-0.59）、TTP 6-12个月和TTP＞12个月亚组中均观察到一致且明显的PFS获益优势。

图6 CDK4/6i经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS

不仅如此，T-DXd相较于化疗显著改善了患者的中位从随机化至第二次疾病进展或死亡的时间（mPFS2，20.3个月 vs 14.7个月；HR=0.62，95%CI 0.52-0.74，p＜0.0001），且亚组分析提示，T-DXd的PFS2获益亦不受TTP的影响。由此可见，无论CDK4/6i联合内分泌一线治疗后疾病进展速度快慢，T-DXd相比化疗都显示出更优的疗效，且治疗获益可持续至后线治疗。

图7 意向治疗分析（ITT）人群和不同TTP亚组的PFS2

晚期乳腺癌的治疗目标不仅在于延长患者的生存期，有待提升患者的生活质量。相比化疗，T-DXd能否明显改善乳腺癌患者的生活质量？

T-DXd对健康相关生活质量的影响不仅是临床医生关注的重点，更是患者极为关心的方面。在2024年的ESMO大会中，本人代表全体DB-06研究人员重点披露了ITT人群、HER2-low人群的患者报告结局（PRO）结果¹¹。数据表明，在 ITT人群中，T-DXd组相较TPC组的QLQ-C30全身健康状况/生活质量（GHS/QOL）评分较基线变化均值呈现更好的趋势，患者QOL得以维持。另外，T-DXd组疼痛的至恶化时间（TTD）较TPC组显著延迟，恶化风险降低49%（22.0个月 vs 6.3个月；HR=0.51，95%CI 0.39-0.65），并降低了身体/角色功能、疲劳等恶化风险。以上PRO数据证实，T-DXd治疗并未对患者QOL产生不利影响，进一步表明T-DXd可为经过≥1线内分泌治疗的HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌患者，提供兼顾疗效、耐受性和生活质量的治疗选择。

机遇与共：T-DXd

再启乳腺癌精准治疗、病理发展新篇章

获NCCN指南最新推荐，为伴有内脏危象或内分泌难治的HR+、HER2-low或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者提供一线推荐方案

基于DB-06研究呈现的高质量循证医学证据，FDA于今年1月27日新增批准T-DXd用于治疗在转移阶段经过至少1线内分泌治疗后进展的不可切除或转移性HR+、HER2-low或HER2-ultralow成人乳腺癌患者。此次适应证获批，不仅扩大了T-DXd在抗HER2治疗领域的应用边界，并将治疗线序前移，为众多患者带来全新治疗契机与希望。紧随其后，国外权威NCCN指南（2025.V1版本）更新推荐T-DXd作为伴有内脏危象或内分泌难治，且HER2 IHC 0+、1+、2+/ISH-患者的一线推荐方案¹²。该指南首次将HER2-ultralow纳入T-DXd的治疗推荐范围。

多项国内权威指南也进行了相关更新，最新版《中国晚期乳腺癌诊疗指南(2024 版)》建议对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者，二线及后线治疗可优先选择T-DXd（IA），且不再要求至少经历1线化疗¹³。2025版《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）乳腺癌诊治指南与规范精要本》推荐T-DXd用于CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（HER2-low，至少1次化疗），并在备注中提出，对于CDK4/6i经治且未经化疗的HER2-low或HER2-ultralow人群可基于DB-06研究结果酌情使用T-DXd¹⁴。

目前，T-DXd在国内获批的HER2-low晚期乳腺癌治疗适应证已纳入最新医保目录，相信随着国内外指南推荐的陆续更新，T-DXd将为临床带来新的治疗策略，并提供平衡疗效及经济可及性的更优选择，进一步改善HER2-low及HER2-ultralow人群的精准治疗现状与预后。

率先开辟“HER2-ultralow”赛道，助力HER2精准诊疗、病理&临床学科携手同行

国内外指南均肯定了T-DXd在HER2-ultralow乳腺癌中的卓越表现。同时，这些对HER2病理诊断的准确性、标准化及报告呈现提出了新的要求。T-DXd既往披露的病理检测数据¹⁵,¹⁶显示，当地实验室和中心实验室对于HER2-low的判读一致性在DB-04/06研究中相似，约为78%；但DB-06研究中有64%地方实验室判定为HER2 IHC 0的入组患者经实验室检测后，被重新判定为HER2-low（24%）或HER2-ultralow（40%）。这一结果提示，临床中可能需要对既往被判定为HER2 IHC 0的乳腺癌患者进行重新检测或判读，以识别出HER2-low或HER2-ultralow患者，使其获得接受T-DXd治疗的机会。

此外，为更好地适应临床实际的检测需求，《乳腺癌HER2检测指南(2024 版)》更新并明确了HER2 IHC的判读推荐流程¹⁷：若IHC结果为0，当≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2-ultralow”，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”；当IHC结果为0且无染色时，可报告为“HER2 IHC 0（无染色）。

病理检测的精准性是指导临床治疗决策的关键，病理学科与临床学科的紧密合作至关重要。我们期待未来病理与临床能够进一步加强交流，共同面对HER2-low/ultralow诊断领域的新挑战和需求。

结语

T-DXd 在HR+、HER2-low/ ultralow晚期乳腺癌领域新适应证的获批，将继续革新临床治疗实践，为更多患者开启抗HER2精准治疗的新篇章。同时，这一变化也推动了病理检测标准的提升，加速了HER2检测判读流程的优化和规范化。相信在T-DXd 新适应证的引领下，临床与病理医生将实现更加紧密、深入的协作，携手为患者制定个体化精准诊疗策略，让更多患者从创新治疗中实现最大化生存获益。

胡夕春 教授

• 主任医师，教授，博士研究生导师

• 复旦大学附属肿瘤医院大内科首席专家

• 复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）大内科主任

• 欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）乳腺癌Faculty Member

• 国际ABC5-7 Panelist

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会荣誉主任委员

• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会分子靶向专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主任委员

• 上海市医师协会肿瘤科医师分会副会长

• 上海市抗癌协会常务理事

• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

• 上海市抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员

• 国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家等

• 已在The Lancet Oncology、 Journal of Clinical Oncology等杂志发表论著300多篇

• 主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答—胡夕春医师查房实录》等专著。主持十三五计划“重大新药创制” 科技重大专项等

• 获上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

参考文献（向上滑动查看）：

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撰写：Tina

审校：Max

排版：Babel

执行：Babel

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