时隔半年，武汉大学孔望清团队，再发Nature Chemistry!

尽管交叉偶联策略可以实现芳香杂环的功能化，但对易得饱和烃进行对映选择性C(sp3)–H烷基化以构建C(sp3)–C(sp3)键仍然是一项艰巨的挑战。

鉴于此，武汉大学孔望清教授与平媛媛副研究员描述了一种镍催化的烯烃对饱和杂环进行对映选择性C(sp3)–H烷基化的方法，为C(sp3)–C(sp3)键的立体选择性构建提供了一种有效的策略。使用易得且稳定的烯烃和简单的饱和氮和氧杂环作为前手性亲核试剂，偶联反应在温和条件下进行，并表现出广泛的范围和高官能团耐受性。此外，已经实现了饱和烃与烯基硼酸酯的对映选择性和非对映选择性C(sp3)–H烷基化，从而能够合成含有1,2-相邻C(sp3)立体中心的多功能烷基硼酸酯。作者还展示了该方法在天然产物和药物的后期修饰以及一系列手性构件和天然产物的对映选择性合成中的应用。相关研究成果以题为“Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。

半年前，孔望清教授就已经发表一篇《nature chemistry》。

【反应进展】

本文介绍了一种新型镍催化对映选择性方法，通过将饱和杂环中的惰性 C(sp³)–H 键与未活化的烯烃偶联，直接对其进行功能化。具体而言，利用双氢原子转移(HAT)–镍催化机制，无需预功能化底物或导向基团，从而提高原子经济性和操作简单性。体系始于简单吡咯烷和未活化烯烃之间的模型反应。

图1.通过C(sp3)-H烷基化立体选择性构建C(sp3)-C(sp3)键。

接着作者系统地研究了各种参数以优化反应：（1）HAT氧化剂的选择：如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)和其他N–F试剂，但这些氧化剂被证明是无效的。筛选过氧化物表明，过氧化二异丙苯(DCP)是最佳选择。二叔丁基过氧化物(DTBP)等替代品的转化率较低，而过氧化苯甲酰(BPO)则无法产生产品。（2）配体效应：对映选择性和效率对配体环境高度敏感。虽然传统配体（例如Pyrox和早期BOX类型）无效，但双（恶唑啉）配体C5位上的空间位阻增加（如L6和L7所示）可带来显著改善。在0°C乙酸乙酯中使用NiBr₂·DME、手性双（恶唑啉）L8、三甲氧基硅烷作为氢化物源、KHCO₃作为碱、Zn作为还原剂、DCP同时作为氧化剂和HAT剂的优化系统中，反应产率为69%（分离率为61%），e.e.为97%。

Table 1.反应优化

Table 2.直接立体选择性C（sp 3）-使用烯烃的饱和杂环的H烷基化

（3）底物范围和官能团耐受性——在建立优化条件后，在广泛的底物范围内探索了该反应。首先，烯烃范围：成功地参与了各种未活化烯烃，包括单取代和1,1-二取代类型。甚至可以转化环烯烃，含杂环的烯烃（例如具有咔唑、吲哚或呋喃基序的烯烃）反应良好。芳基/烷基氯和溴、甲硅烷基和醚等功能基团耐受性良好。一个特别有趣的结果是，当使用辛烯区域异构体混合物时，区域特异性转化会产生具有出色对映体过量的单一区域异构体——这对于加工工业烯烃原料具有显着优势。杂环范围：除了吡咯烷，其他饱和氮杂环（哌啶、氮杂环庚烷和氮杂环庚烷）和氧杂环（四氢呋喃、四氢吡喃和氧杂环丁烷）也在改进的条件下参与。不同的N保护基（苯甲酰、叔丁氧羰基和新戊酰）是兼容的。该方法甚至能够选择性烷基化具有预先存在的立体中心的底物，从而实现高非对映选择性。

Table 3. 底物拓展

Table 4.C(sp 3)-H的对映异构烷基化和烷基硼酸烷基化的烷基化

【合成应用】

新方法的实际影响在于其在复杂和生物活性分子合成中的应用。所开发的反应已被整合到天然产物和药物的合成路线中，证明了其在后期功能化和多样化中的实用性。一个主要亮点是吡咯烷生物碱的合成。用精心选择的烯烃对吡咯烷底物进行烷基化，然后进行脱保护和环化，仅用三个步骤即可高效制备天然产物，例如(R)-bgugaine和(R)-irnidine。这比传统方法有了显着改进，无论是在步骤经济性方面还是立体化学控制方面。该方法进一步扩展到关键中间体的合成：(S)-硫辛酸：丙酮保护的1,3-二醇与合适的烯烃烷基化，然后脱保护，提供(S)-硫辛酸的关键中间体。这种分子以其抗HIV和抗肿瘤特性而闻名，得益于烷基化步骤中实现的高对映选择性。(–)-四氢利普司他汀：使用不同烯烃的类似策略产生了一种中间体，最终导致(–)-四氢利普司他汀，一种有效的不可逆脂肪酶抑制剂。该方法在温和条件下操作和耐受各种功能组的能力对于这些合成至关重要。该反应的多功能性通过其在复杂分子后期修饰中的应用得到进一步证明。源自天然糖（葡萄糖和岩藻糖）和类固醇骨架（雌酮）的烯烃成功烷基化，产生的产物可作为高级中间体。此外，源自萘普生、阿立哌唑、非布索坦、非诺贝特酸、磺胺吡啶和塞来昔布等药物的烯烃被转化为具有高产率和立体选择性的烷基化产物。这种修饰复杂分子支架的能力凸显了该方法在药物化学和药物开发中的潜力。另一个重要应用涉及使用烯基硼酸酯来生成具有两个相邻立体中心的产物。反应条件经过修改以适应烯基硼酸酯，并且获得了具有出色对映体和非对映体控制的烷基硼酸酯（进一步合成转化中的多功能中间体）。

图 2. 该协议在生物活性天然产物不对称合成中的应用。

【机理研究】

作者进行了广泛的机理实验，以了解反应的潜在途径。这些研究集中于自由基中间体的参与、镍物种的作用以及决定反应立体化学结果的步骤。主要有自由基捕获实验、动力学同位素效应(KIE)研究、镍中间体的作用、镍氧化还原和过氧化物还原。基于所有的实验结果，作者提出了以下机制（总结在图3中）：（1）引发：与手性配体（物质A）配位的Ni(I)物质被过氧化物(DCP)氧化，形成Ni(II)物质(B)以及烷氧基自由基。（2）氢原子转移(HAT)：烷氧基自由基从饱和杂环中抽取氢原子，生成以碳为中心的自由基(F)。（3）Ni-H物种的形成：同时，Ni(II)物种与硅烷发生金属转移，生成Ni-H物种(C)。（4）迁移插入和链行走：Ni-H物种快速迁移插入烯烃，生成烷基-Ni(II)中间体(D)。由于可能发生β-氢化物消除和重新插入，该中间体可以相互转化成更稳定的线性异构体(E)。（5）自由基捕获：然后，以碳为中心的自由基(F)与线性烷基-Ni(II)中间体(E)结合，以立体选择性方式形成Ni(III)复合物(G)。（6）还原消除：最后，从Ni(III)中间体进行还原消除，生成最终烷基化产物，同时再生Ni(I)催化剂。对于涉及烯基硼酸酯的反应，α-硼基导向效应可以稳定中间体，防止链行走并允许形成邻位立体中心。

图 3. 饱和杂环化合物C( sp3 )-H烷基化的机理研究及提出的机理。

【总结】

本文报道了一种镍催化的饱和杂环化合物的对映选择性C(sp3)–H烷基化反应，该反应使用烯烃，为C(sp3)–C(sp3)键的立体选择性构建提供了一种有效的策略。还开发了一种使用烯基硼酸酯的饱和烃的对映选择性和非对映选择性C(sp3)–H烷基化反应，以合成含有1,2-相邻C(sp3)立体中心的多功能烷基硼酸酯。此外，该策略的合成效用已通过天然产物和药物的后期功能化以及药物相关分子的对映选择性合成得到证实。

来源：高分子科学前沿

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