上海
【导读】多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的中枢神经系统肿瘤，其生存率极低。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡途径，是治疗 GBM 的一个很有前景的靶点。然而，目前靶向细胞死亡通路的治疗尚未取得预期效果。
2月25日，华中科技大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“LINC01088 prevents ferroptosis in glioblastoma by enhancing SLC7A11 via HLTF/USP7 axis”，本研究揭示了在胶质母细胞瘤（GBM）中调控铁死亡的一种新的 SP1/LINC01088/HLTF/USP7/SLC7A11 轴，突显了 LINC01088 作为铁死亡依赖性胶质母细胞瘤治疗潜在靶点的重要性。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70257
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研究背景
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种原发性颅内肿瘤，具有高度侵袭性。尽管有多种治疗手段，如手术、放疗和化疗，但患者的总体生存期仍约为 15 个月。众多研究试图阐明肿瘤细胞中的各种细胞死亡途径，然而在细胞死亡机制的调控方面尚未取得重大理论突破。因此，迫切需要为 GBM 开发新的有效治疗策略，以改善患者的预后和生存前景。
随着高通量测序技术的迅速发展，长链非编码 RNA（lncRNAs）近年来受到了越来越多的关注。通常，lncRNAs 被认为是非编码蛋白质的 RNA，其最小长度为 200 个核苷酸，并且在多种癌症的发展中发挥着重要作用。因此，研究与肿瘤相关的 lncRNAs 及其潜在的分子作用机制，为发现新的胶质母细胞瘤（GBM）生物标志物和治疗靶点带来了希望。
铁死亡是一种独特的、最近才被认识的受调控的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化。细胞内铁离子过量会导致谷胱甘肽（GSH）耗竭、活性氧（ROS）积累，最终导致细胞死亡。对化疗耐药的胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤细胞，尤其是基质和转移性肿瘤细胞，对GPX4诱导的铁死亡相对敏感。最近的研究表明，靶向细胞死亡通路是一种有前景的治疗策略，可防止胶质母细胞瘤进展。可是，这些研究并未取得预期的结果，胶质母细胞瘤中铁死亡的调节机制仍知之甚少。
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LINC01088 与 HLTF 相互作用，上调 SLC7A11 转录并抑制胶质母细胞瘤细胞的铁死亡
研究结果表明，HLTF 的过表达部分恢复了 LINC01088 敲低对 SLC7A11 在 mRNA 和蛋白质水平表达的抑制作用。相反，HLTF 的敲低减弱了 LINC01088 对 SLC7A11 表达的促进作用。在细胞功能方面，HLTF 的过表达部分恢复了 LINC01088 敲低对 GBM 细胞铁死亡的促进作用，而 HLTF 的敲低似乎减弱了 LINC01088 对 GBM 细胞铁死亡的抑制作用。使用透射电子显微镜（TEM）进行的超微结构分析进一步证实了这些发现。总的来说，这些结果进一步证实了 LINC01088 与 HLTF 的相互作用导致 SLC7A11 转录上调，从而抑制 GBM 细胞的铁死亡。
LINC01088 通过与 HLTF 结合上调 SLC7A11 转录并抑制胶质母细胞瘤中的铁死亡
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研究结论
本研究阐明了 LINC01088 起着促进 USP7 与 HLTF 之间的相互作用。USP7 通过泛素 - 蛋白酶体通路阻止 HLTF 的降解，从而上调 SLC7A11 的下游表达，最终抑制胶质母细胞瘤细胞的铁死亡。这些发现揭示了一种新的调控通路，将 LINC01088 定位为基于铁死亡治疗胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70257
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