Cell Metab | 谢岑/谢青/柳红/刘雅萌团队发现靶向肝细胞膜鞘脂代谢改善MASH的机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的病理进程始于肝脏脂质过度沉积，引起肝细胞损伤、炎症和纤维化。尽管目前针对脂质从头合成的药物能够有效减少肝脏脂质积累，但在阻止MASH进展方面效果却不尽相同，提示在MASH进展过程中，可能存在特定的毒性脂质而非肝脏内总脂质负担驱动疾病恶化。因此，针对这些特定脂质的治疗策略可能比单纯的脂质减量更为有效。

鞘脂，特别是其核心代谢物神经酰胺，已被证实是脂毒性的关键脂质分子。谢岑团队前期研究发现，神经酰胺不仅能够直接损伤米色脂肪的产热功能导致肥胖【1】，还通过影响肝脏脂质从头合成、糖异生、内质网应激促进MASLD和糖尿病的发展【2-4】，表明靶向鞘脂代谢通路可能是MASH治疗的潜在干预手段。因此，解析鞘脂代谢网络的动态变化及其在代谢调控中的作用，或许是发现MASH治疗靶标的关键。

2025年2月26日，中国科学院上海药物研究所谢岑/刘雅萌团队、柳红团队与上海交通大学附属瑞金医院感染科谢青团队，联合在Cell Metabolism杂志在线发表题为Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism的研究论文，揭示了肝细胞膜鞘脂代谢紊乱是从单纯性脂肪肝（MASL）向MASH进展的重要代谢特征，定位于小窝区域的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）是这一进程的主要驱动酶。DNA损伤信号触发SMPD3的表达上调，调控膜鞘脂组成并促进内体形成，加速肝细胞脂质摄取，同时促进细胞外囊泡（EVs）释放，引发肝脏炎症和纤维化。

研究团队通过对MAFLD患者及多种MASH动物模型样品进行鞘脂组学、转录组学及单细胞组学分析，发现MASL阶段的神经酰胺主要来源于从头合成途径，而MASH阶段神经酰胺的主要来源则转变为SMPD3介导的鞘磷脂酶水解途径，细胞膜上神经酰胺含量显著增加。研究团队发现敲除肝脏SMPD3显著改善了多种MASH动物模型的肝脏病理，而重新表达SMPD3后这一改善效应得到了逆转。

为了深入解析SMPD3在MASH进展中的具体机制，研究团队对敲除小鼠肝脏和肝细胞进行转录组学和蛋白组学分析，发现SMPD3主要定位于肝细胞膜小窝内。小窝是富含胆固醇和鞘脂的质膜内陷，通过形成内体介导脂质等物质的摄取与转运，参与脂质网络的调节【5,6】。EVs起源于晚期内体，SMPD3对EVs的生物发生至关重要【7】。研究发现，SMPD3通过改变小窝区域鞘磷脂和神经酰胺组成，动态调节内体形成，进而增加小窝依赖的脂质摄取。同时，增强肝细胞EVs的生成与释放，促进M1巨噬细胞极化和肝星状细胞活化，推动MASH进一步恶化。

研究还发现，SMPD3在正常肝脏中表达较低，但是在MASH阶段，DNA损伤通过抑制SIRT1活性而显著上调SMPD3的表达。通过使用小分子抑制SMPD3活性，研究团队发现SMPD3抑制剂能够显著缓解MASH，且小鼠肝脏的转录组特征从进展期纤维化 （F2-F3） 向早期纤维化 （F0-F1） 甚至MASL阶段转变，从而确认了SMPD3是潜在的成因性靶标。鉴于SMPD3的表达受SIRT1调控，研究人员推测同时激活SIRT1并抑制SMPD3可能产生协同治疗效果。研究团队进行小分子化合物双靶点设计及活性筛选，发现一种双重活性小分子化合物DC17，兼具SIRT1激活和SMPD3抑制能力。相比单靶点药物，DC17在多种MASH动物模型中均表现出更显著的治疗效果，提示SIRT1-SMPD3轴作为一个协同靶点在MASH治疗中的潜力。

综上所述，该研究揭示了SMPD3介导的肝细胞膜鞘磷脂代谢重编程是驱动MASH阶段神经酰胺蓄积的主要原因，阐明了SMPD3在脂质摄取、EVs分泌、免疫细胞激活和纤维化等病理过程中的桥梁作用，为MASH治疗提供了新的靶向策略和先导化合物，也指出未来治疗方向应更加注重精准靶向特定脂质代谢通路。

上海药物所博士研究生江杰、高玉青博士，临港实验室王江研究员、瑞金医院黄燕博士、新华医院博士研究生杨荣为本文共同第一作者，上海药物所谢岑研究员、柳红研究员和刘雅萌副研究员及瑞金医院谢青教授为本文共同通讯作者。该项工作还得到了美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez教授的大力支持。上海市第六人民医院陆炎研究员、上海药物所李静雅研究员、谢治富副研究员、高召兵研究员、夏冰清副研究员、浙江大学孟卓贤教授、上海营养与健康研究所肖意传研究员提供了指导和帮助。

图：研究机制图

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.016

参考文献：

1. Jiang, C., Xie, C., Lv, Y., Li, J., Krausz, K.W., Shi, J., Brocker, C.N., Desai, D., Amin, S.G., Bisson, W.H., et al. (2015). Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction. Nat Commun 6, 10166. 10.1038/ncomms10166.

2. Xie, C., Yagai, T., Luo, Y., Liang, X., Chen, T., Wang, Q., Sun, D., Zhao, J., Ramakrishnan, S.K., Sun, L., et al. (2017). Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2α during obesity contributes to hepatic steatosis. Nat Med 23, 1298-1308. 10.1038/nm.4412.

3. Xie, C., Jiang, C., Shi, J., Gao, X., Sun, D., Sun, L., Wang, T., Takahashi, S., Anitha, M., Krausz, K.W., et al. (2017). An Intestinal Farnesoid X Receptor-Ceramide Signaling Axis Modulates Hepatic Gluconeogenesis in Mice. Diabetes 66, 613-626. 10.2337/db16-0663.

4. Jiang, J., Ma, Y., Liu, Y., Lu, D., Gao, X., Krausz, K.W., Desai, D., Amin, S.G., Patterson, A.D., Gonzalez, F.J., and Xie, C. (2022). Glycine-β-muricholic acid antagonizes the intestinal farnesoid X receptor-ceramide axis and ameliorates NASH in mice. Hepatol Commun 6, 3363-3378. 10.1002/hep4.2099.

5. Parton, R.G., and Simons, K. (2007). The multiple faces of caveolae. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 185-194. 10.1038/nrm2122.

6. Parton, R.G., and del Pozo, M.A. (2013). Caveolae as plasma membrane sensors, protectors and organizers. Nat Rev Mol Cell Biol 14, 98-112. 10.1038/nrm3512.

7. Trajkovic, K., Hsu, C., Chiantia, S., Rajendran, L., Wenzel, D., Wieland, F., Schwille, P., Brügger, B., and Simons, M. (2008). Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes. Science 319, 1244-1247. 10.1126/science.1153124.

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